鄧付星  翻譯   趙雙平  校對

目的：膿毒癥引起的急性腎損傷(SI-AKI)是ICU中急性腎損傷的首要原因，腎替代治療(RRT)在晚期急性腎損傷中應(yīng)用較多。嚴(yán)重AKI(酸中毒、高鉀血癥、尿毒癥、少尿/無尿、容量過載)患者啟動(dòng)RRT的“搶救”適應(yīng)癥與主動(dòng)啟動(dòng)RRT之間的爭論仍在繼續(xù)。此外，目前SI-AKI病理生理學(xué)理論已經(jīng)確定為膿毒癥和炎癥反應(yīng)過程中釋放的可溶性中分子的毒性作用(病原體和受損相關(guān)分子模式)。

        本文旨在總結(jié)近年來有關(guān)RRT治療SI-AKI患者的文獻(xiàn)：嚴(yán)重腎功能障礙的支持或替代治療方法以及膿毒癥的血液凈化技術(shù)。

最近發(fā)現(xiàn)：SI-AKI患者提早實(shí)施RRT似乎不能提高生存率或改善腎臟功能的恢復(fù)。高劑量連續(xù)RRT用于血液凈化沒有臨床獲益。同樣的，到目前為止特定的設(shè)備和膜的應(yīng)用還沒有在這類患者中產(chǎn)生臨床效果。

結(jié)論：在本綜述中，介紹了RRT領(lǐng)域的大型隨機(jī)和非隨機(jī)試驗(yàn)作為腎衰竭支持措施和血液凈化技術(shù)的最新見解和結(jié)果。

        目前，膿毒癥引起的急性腎損傷(SI-AKI)被認(rèn)為是ICU中AKI的首要原因。 SI-AKI影響近50％的重癥膿毒癥患者，其中15-20％的患者需要腎臟替代療法(RRT)。SI-AKI與短期和長期不良后果相關(guān)，包括進(jìn)展為慢性腎病和增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。 SI-AKI相關(guān)死亡率仍然非常高，50%-60％接受RRT的ICU患者在住院期間死亡。在最近發(fā)表的一項(xiàng)全球多中心針對重癥監(jiān)護(hù)病房調(diào)查的子研究中報(bào)道，4727名患有AKI的成人重癥患者(其中1318例，68％為SI-AKI)，接受RRT治療的患者其死亡率(40％)高于未行RRT治療者（22%），而行血液濾過模式的患者與行血液透析模式的死亡率無差異。

        本綜述將總結(jié)的文獻(xiàn)包括目前RRT作為SI-AKI患者AKI各期腎替代支持性治療以及 RRT作為血液凈化的療法用于治療膿毒癥（炎癥介質(zhì)的清除），這些研究將被列出并進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià)。

1.膿毒癥所致急性腎損傷的病理生理學(xué)及血液凈化的合理性

        SI-AKI是AKI的一種特殊“內(nèi)型”，與非感染性AKI不同。SI-AKI相關(guān)腎臟損害的機(jī)制源于血流再分配以及毒性和/或免疫學(xué)原因。引起腎小管損傷的毒素可分為病原體相關(guān)分子模式(如脂多糖)、損傷相關(guān)分子模式、損傷或壞死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子(如IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子)和補(bǔ)體片段等。這些中等大小的分子可通過腎小球?yàn)V過到達(dá)腎小管，作用于小管周圍毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，引起基底外側(cè)室管狀功能紊亂和生物改變、細(xì)胞極性喪失、細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)衰老以及管狀上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞分化。由于SI-AKI的“體液發(fā)病機(jī)制”，RRT已被用于保護(hù)和改善腎功能的特異性治療，而不僅僅只是少尿期用于替代治療。

2.膿毒癥所致急性腎損傷的腎臟替代治療時(shí)機(jī)

        SI-AKI患者何時(shí)啟動(dòng)RRT其最佳時(shí)間仍未確定。AKI患者啟動(dòng)RRT的常規(guī)適應(yīng)癥(難治性酸中毒、重度高鉀血癥、尿毒癥、少尿/無尿、容量過載對利尿治療無反應(yīng))早已被腎科醫(yī)師和重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師所認(rèn)識(shí)和接受。然而，眾所周知，這種危及生命的并發(fā)癥可能會(huì)在不同的患者中產(chǎn)生完全不同的臨床后果。即使還沒有出現(xiàn)AKI，容量過載、電解質(zhì)和酸堿紊亂以及炎癥細(xì)胞因子的增加在膿毒癥患者中仍經(jīng)常發(fā)生。這些損傷可能會(huì)進(jìn)一步損害腎臟，降低腎臟恢復(fù)的機(jī)會(huì)。在SI-AKI患者早期開始RRT可以限制液體超載、減輕器官損傷，理論上有助于控制宿主對感染的異常反應(yīng)。但另一方面，當(dāng)患者腎功能仍然充足時(shí)或在明知其最終會(huì)快速恢復(fù)之前，如果過于積極地開始RRT，可能會(huì)使患者面臨不必要的體外血液循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)（例如，接觸非生物相容性濾器、抗凝問題、身體約束制動(dòng)，另外還有不希望的抗生素或其他溶質(zhì)如免疫抑制藥物、磷酸鹽等的丟失）。最近，三項(xiàng)RCT試驗(yàn)探討了這一問題，盡管納入的不全是SI-AKI患者。Wald等人進(jìn)行的一項(xiàng)RCT研究報(bào)道，將一旦滿足KDIGO 2期AKI標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為提前啟動(dòng)RRT組(即12小時(shí)內(nèi)，平均7.4h)與危重成人的標(biāo)準(zhǔn)RRT啟動(dòng)組（平均31.4h）進(jìn)行了比較。研究人員發(fā)現(xiàn)兩組患者在90天生存率和RRT相關(guān)并發(fā)癥方面沒有顯著差異。2016年初，Zarbock等人發(fā)表了關(guān)于早期與延遲RRT策略的RCT (the ELAIN trial)，顯示早期組的90天死亡率顯著降低。幾乎是在同一時(shí)期，Gaudry等人發(fā)表了一篇顯然類似的RCT (AKIKI試驗(yàn))，但未能在60天死亡率中獲益。表1總結(jié)了這些研究的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)。盡管兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果存在爭議，但在試圖評估任何關(guān)于RRT時(shí)間的結(jié)論時(shí)，應(yīng)考慮研究設(shè)計(jì)，人群和RRT模式選擇的顯著差異（見原文表1）。此外，除了孤立的變量，例如開始所需的小時(shí)數(shù)或特定的代謝參數(shù)或AKI階段，更個(gè)性化的良好方法應(yīng)指導(dǎo)我們的臨床決策。雖然在專門的ICU中心，積極早期開始RRT治療似乎耐受良好，但最終決定應(yīng)考慮到許多臨床數(shù)據(jù)，包括液體平衡狀態(tài)，分解代謝狀況，腎毒性藥物需求，腸外營養(yǎng)或血液制品，凝血功能障礙，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，血管通路，最后，患者仍有50％的可能性存在尿液自行恢復(fù)。另外兩項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)也許將在未來為我們更好地澄清啟動(dòng)時(shí)機(jī)問題：“急性腎損傷腎臟替代治療的標(biāo)準(zhǔn)與加速啟動(dòng)(STARRT-AKI,NCT02568722)”試驗(yàn)和“早期透析與延遲啟動(dòng)”重癥監(jiān)護(hù)病房(IDEAL-ICU,NCT01682590)'。

3.對用標(biāo)準(zhǔn)血濾器進(jìn)行腎臟替代治療膿毒癥急性腎損傷患者的強(qiáng)度

        SI-AKI危重患者進(jìn)行RRT的最合適治療強(qiáng)度(清除率×?xí)r間)仍然存在爭議。對流方式在SI-AKI患者中的應(yīng)用正受到人們的關(guān)注，因?yàn)橹械确肿恿?8-60kda)水溶性、不與血漿蛋白分子結(jié)合的炎癥介質(zhì)可被血液過濾器清除。一些大型RCT研究通過觀察膿毒癥患者高/大容量血液濾過或血液透析濾過與低劑量血液濾過相比較，試圖證明這一觀念。Ronco等人的第一個(gè)單中心標(biāo)志性RCT顯示，相比超濾率為20ml/kg/h，超濾率為35-45 ml/kg/h時(shí)其患者存活率更高。 但隨后的對照研究，包括應(yīng)用于重度AKI患者的RRT劑量、ICU中RRT治療模式正常與增強(qiáng)水平的隨機(jī)評估以及退伍軍人事務(wù)/國家衛(wèi)生研究院急性腎功能衰竭試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)研究(ATN)，均未能重復(fù)這一結(jié)果。目前，KDIGO指南推薦的“標(biāo)準(zhǔn)”強(qiáng)度為20-25ml/kg/h。然而，已經(jīng)證明實(shí)際應(yīng)用的劑量經(jīng)常低于規(guī)定的劑量（治療期間各種原因?qū)е碌呐R時(shí)停機(jī)等）。因此，建議30-35ml/kg/h的處方在開始持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)時(shí)可能更合適，尤其是在SI-AKI患者中。

        由于血液凈化可能的作用機(jī)制之一是清除血液中的炎癥介質(zhì)，同時(shí)使用傳統(tǒng)血濾器(高通量與超濾膜系數(shù)(KUF)> 25ml/h/mmHg/m2),許多研究探討高劑量CRRT的潛在好處一般是為了應(yīng)對這些炎癥介質(zhì)升高的膿毒癥病人。劑量大于35 ml/kg/h和大于45 ml/kg/h的連續(xù)治療劑量通常被定義為高容量血液濾過(HVHF)和超高容量血液濾過（VHVHF）模式。5個(gè)RCT研究，在標(biāo)準(zhǔn)高通量膜下對膿毒癥AKI患者進(jìn)行RRT(見原文表2)。這些研究均未顯示高強(qiáng)度處方治療對改善一級(jí)或二級(jí)預(yù)后有顯著益處。2017年，發(fā)表了一篇關(guān)于膿毒癥HVHF的隊(duì)列研究。這項(xiàng)分析包括4項(xiàng)研究和201名患者。研究人員沒有報(bào)道HVHF的副作用，但他們得出的結(jié)論是，仍需要新的大型RCT來驗(yàn)證膿毒癥患者HVHF的意義。導(dǎo)致HVHF缺乏益處的可能原因包括：抗菌素清除增加可能削弱了抗感染的治療效果，電解質(zhì)紊亂增加(如低鉀血癥、低磷血癥)，微量營養(yǎng)素缺乏，在細(xì)胞水平無法提供足夠的炎癥介質(zhì)清除效果而不只是在循環(huán)中。由于抗生素是膿毒癥治療的主要藥物，治療藥物的監(jiān)測對于接受RRT治療的膿毒癥AKI患者至關(guān)重要，這些患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生了重大變化，包括表觀分布體積增加、低白蛋白血癥、其他體外循環(huán)(例如體外膜肺)、不必要的高RRT劑量處方和腎和非腎清除率的改變。最近越來越清晰的發(fā)現(xiàn)，在危重病人中，這些方面的影響可能超過了因繼發(fā)腎功能不全而導(dǎo)致的抗生素清除減少?？傊覀儜?yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行劑量調(diào)整。此外，由于過度擔(dān)心抗生素毒性(尤其是腎毒性)和有限的藥物劑量資源可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師選擇并不是最佳的抗生素治療，其臨床相關(guān)后果可能被忽視。

4.特殊的膜和治療方式：高截留和吸附

        由于增加透析強(qiáng)度明顯無效，所以專門為膿毒癥患者設(shè)計(jì)了一些特殊濾器。如建議膿毒癥患者使用高截留(HCO)膜，以加強(qiáng)炎癥介質(zhì)的清除?，F(xiàn)有的膜能有效去除20 - 60kda范圍內(nèi)的物質(zhì)。到目前為止，10個(gè)已公開發(fā)表的小型有關(guān)HCO治療得到不同結(jié)果的臨床研究在最近發(fā)表的一篇綜述中得以總結(jié)(見原文表3)。更近的，Atan等人發(fā)表了一個(gè)二期雙盲隨機(jī)研究，在需要血管活性藥的支持治療SI-AKI危重患者中，比較持續(xù)性標(biāo)準(zhǔn)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH-Std)和持續(xù)性高截留膜血液濾過(CVVH-HCO)的效果。主要終點(diǎn)是觀察CVVHCO對血流動(dòng)力學(xué)的影響，統(tǒng)計(jì)第一周內(nèi)去甲腎上腺素沒有使用的小時(shí)數(shù)。在決定開始血液濾過后的12小時(shí)內(nèi)，研究人員將納入患者隨機(jī)選擇接受CVVH-Std或CVVH-HCO治療。接受CVVH-Std治療的患者使用定制的聚醚砜標(biāo)準(zhǔn)血液濾器(標(biāo)示截留分子量為30kDa)或聚醚砜HCO濾器(標(biāo)示截留分子量為100 kDa)。每組共38例。HCO濾器平均使用時(shí)長9h(4-17h)而CVVH-Std平均使用時(shí)長為10h(5.5-19.8 h)(P=0.21)。兩組的累積去甲腎上腺素沒有使用時(shí)間的平均值和每日輸注去甲腎上腺素的最大速率相似。兩組患者前7天血清白蛋白水平變化無顯著性差異。血濾下機(jī)的時(shí)間無差異。但有趣的是，在20天內(nèi)約70%行CVVH-Std治療的病人得以存活，而用HCO-CVVH治療的患者只有50%存活(P=0.052)。細(xì)胞因子水平的變化在之前的一篇文章中已經(jīng)顯示，在72小時(shí)的治療期間，各組血漿中細(xì)胞因子的水平?jīng)]有顯著差異。然而，對于所有細(xì)胞因子的組合，CVVH-HCO的清除系數(shù)更高，超濾去除率也更高。不幸的是，這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了我們對SI-AKI綜合征和膿毒癥發(fā)病機(jī)制的理解總體上是不充分的，或者迄今為止用于控制它的手段是無效的。

        同樣，配對血漿濾過吸附(CPFA)技術(shù)，是在體外循環(huán)中，通過血漿分離器將血漿從血液中分離出來，然后通過一個(gè)合成樹脂吸附器(對炎癥介質(zhì)有吸附能力)，再回到血液循環(huán)中經(jīng)過血濾器去除多余的液體，起到腎臟替代作用。CPFA是一種基于RRT的炎性介質(zhì)清除技術(shù)。CPFA與標(biāo)準(zhǔn)療法比較的兩個(gè)多中心隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)完成，即COMPACT(結(jié)合血漿濾過和吸附的臨床試驗(yàn))研究和COMPACT2。第一項(xiàng)研究沒有發(fā)現(xiàn)在醫(yī)院死亡率或次要終點(diǎn)方面有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而COMPACT2因在實(shí)驗(yàn)中期臨時(shí)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)CPFA治療的膿毒性休克患者其早期死亡率更高而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)提前終止。

        在過去的幾年中，人們還設(shè)想了其他新的膜，其具體目的是提供腎臟功能支持，并結(jié)合治療SI-AKI。這些膜都是試圖通過使用特別高吸附水平的高通量膜來提高對中高分子量溶質(zhì)的清除能力。吸附是指膜纖維與不同極性離子電荷相互作用后，膜纖維中保留特定的蛋白質(zhì)(如炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等)。例如，AN69和AN69表面處理(AN69ST)膜具有高度親水性水凝膠結(jié)構(gòu)。Yumoto等通過對4種不同膜的比較發(fā)現(xiàn)，AN69ST對高遷移率基團(tuán)Box 1蛋白的去除效率最高。最后，oXiris是最近制造的一種血液濾過膜，它代表了AN69和AN69ST的進(jìn)化，具有一些有趣的特性，如對細(xì)胞因子和內(nèi)毒素的吸附活性，以及有意義的低血栓形成性。在不久的將來，細(xì)胞因子/內(nèi)毒素吸附血液濾器是否會(huì)被認(rèn)為是治療膿毒癥、膿毒性休克和SI-AKI的輔助有效方法，目前尚不清楚，因此有必要進(jìn)行專門的RCT研究。   

5.凈超濾與液體平衡

        回顧性和前瞻性研究明確顯示，AKI患者如果存在液體正平衡，死亡率較高。DoR-eMIFA研究包括共有991名患者(23.35%患者入院時(shí)有膿毒癥)，顯示最大液體超負(fù)荷值（峰值是指在整個(gè)ICU期間液體超負(fù)荷最高值）每增加1%即死亡率OR比值就增加1.075(95%置信區(qū)間為1.055 - 1.095)。這種現(xiàn)象是連續(xù)的，與先前報(bào)道的閾值無關(guān)；液體積累速度與ICU死亡率獨(dú)立相關(guān)；在AKI診斷前3天，體液積累顯著增加，3天后達(dá)到峰值。這些液體積累和死亡率之間的明確聯(lián)系提示在凈超濾(在RRT期間應(yīng)用于患者的液體清除)處方上慎重考慮，并支持避免積累正的液體平衡。有趣的是，最初構(gòu)想用于評估不同RRT強(qiáng)度的正常與增強(qiáng)水平的試驗(yàn)，在隨后的分析中清楚地表明，患有嚴(yán)重AKI的重癥患者快速實(shí)現(xiàn)了液體負(fù)平衡(治療的前2-3天)與提高患者生存率獨(dú)立相關(guān)。

結(jié)論

        膿毒癥是一種全球性疾病，常進(jìn)展為多器官衰竭、AKI，發(fā)病率和死亡率高。 一定數(shù)量的SI-AKI患者需要RRT。 雖然新的RRT生物技術(shù)應(yīng)用已經(jīng)開辟了新的潛在治療策略，但這些改良的模式和材料尚未顯示出成本效益和死亡率方面的益處。 早期RRT開始的選擇需要仔細(xì)評估患者的整體臨床狀態(tài)以及進(jìn)一步延遲治療的可能性。 在SI-AKI患者的體外血液凈化治療中，還沒有足夠的證據(jù)表明某種技術(shù)或某種膜一定超過其他技術(shù)。 應(yīng)始終仔細(xì)監(jiān)測累積的液體平衡，因?yàn)橐后w過載明顯與較差的預(yù)后相關(guān)，并且可能是積極RRT開始的有效啟動(dòng)指針。