一項(xiàng)有望預(yù)防阿爾茨海默病的基因療法臨床試驗(yàn)即將啟動(dòng)。

 阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，以神經(jīng)元外β樣淀粉蛋白沉積以及tau蛋白過(guò)度磷酸化所致的胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理特征，其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退 、認(rèn)知功能障礙 、行為異常和社交障礙 ，最終喪失獨(dú)立生活能力并導(dǎo)致死亡。據(jù)美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，全球AD及其他癡呆癥的患者總數(shù)已達(dá)到5000萬(wàn)人，是美國(guó)第六大死因。隨著世界老齡化趨勢(shì)日益加劇，其發(fā)病率呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。我國(guó)患者人數(shù)也已超過(guò)600萬(wàn)人，且每年平均有30萬(wàn)新發(fā)病例，給患者及其家屬連同整個(gè)社會(huì)帶來(lái)了極其沉重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

阿爾茨海默病是受遺傳和環(huán)境等多種因素影響的復(fù)雜性疾病，自1906年AD被首次發(fā)現(xiàn)并命名以來(lái)已有百余年，其致病原因和發(fā)病機(jī)制仍未得到充分闡明。正因?yàn)槿绱耍柎暮Ｄ习Y已經(jīng)成為一個(gè)價(jià)值數(shù)十億美元的“賭局”，全球藥企與患者在這場(chǎng)賭局中屢屢虧損。迄今為止，臨床上針對(duì)AD的藥物僅能緩解患者的部分癥狀，無(wú)法阻止疾病的進(jìn)一步惡化。據(jù)統(tǒng)計(jì)，針對(duì)阿爾茨海默病的藥物研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。目前，淀粉樣蛋白致病假說(shuō)是阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)的主要前提，但基于此的臨床試驗(yàn)均未獲得成功。今年1月份，羅氏取消了兩項(xiàng)針對(duì)一種旨在清除β淀粉樣蛋白斑塊的抗體的重大研究，這無(wú)疑是對(duì)該假說(shuō)的又一記重?fù)簟?/span>

盡管阿爾茨海默病藥物研發(fā)之路困難重重，科研工作者并未放棄努力。美國(guó)紐約市的一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)稱(chēng)，他們將于5月初開(kāi)展針對(duì)AD的一項(xiàng)全新的基因治療臨床試驗(yàn)。該策略基于25年前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)90年代，杜克大學(xué)的研究人員開(kāi)始尋找附著在淀粉樣斑塊上的蛋白。在此過(guò)程中，他們發(fā)現(xiàn)了由APOE基因編碼的蛋白apolipoprotein-e。APOE有3種等位基因：APOE2、APOE3和APOE4。通過(guò)對(duì)121名阿爾茨海默病患者進(jìn)行基因測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)APOE4等位基因型在患者中極為常見(jiàn)。盡管該基因的功能尚未完全闡明（參與膽固醇和脂質(zhì)的運(yùn)輸），但它能增加患病風(fēng)險(xiǎn)仍然是毋庸置疑的。后續(xù)的分子流行病學(xué)研究表明，APOE2等位基因非常罕見(jiàn)，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，即使攜帶該基因的一個(gè)拷貝也使個(gè)體患阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低40%；APOE3是一種最常見(jiàn)的等位基因，即野生型，不影響患病風(fēng)險(xiǎn)；而APOE4等位基因則會(huì)顯著增加阿爾茲海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)，且具有等位基因劑量依賴(lài)性，即擁有一個(gè)拷貝的APOE4基因會(huì)使個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)加倍，擁有兩個(gè)拷貝APOE4的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)平均水平的12倍。對(duì)于天生攜帶兩個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)等位基因拷貝的人來(lái)說(shuō)，只要他們活得足夠久，患AD幾乎是必然的。而對(duì)于攜帶一個(gè)拷貝APOE4和一個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)等位基因APOE2的人來(lái)說(shuō)，他們的患病風(fēng)險(xiǎn)與普通人群沒(méi)有顯著差異，這表明保護(hù)性等位基因能夠抵消風(fēng)險(xiǎn)等位基因的影響。

基于以上情況，這項(xiàng)由曼哈頓威爾康奈爾醫(yī)療中心Ronald Crystal領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗(yàn)提出了新的治療策略，向攜帶有致病等位基因型APOE4的患者大腦內(nèi)注入大劑量的非致病等位基因APOE2。如果該療法能夠減緩阿爾茨海默病患者的疾病進(jìn)程，將可能進(jìn)一步找到預(yù)防阿爾茨海默病的方法。這不僅是對(duì)抗AD的新策略，也是一種全新的基因療法。目前，大多數(shù)的基因療法依靠病毒載體將治療基因?qū)肴梭w細(xì)胞，通過(guò)替換單一缺陷基因治療血友病等罕見(jiàn)疾病。然而，常見(jiàn)疾病是多種致病基因共同作用的結(jié)果，基因治療對(duì)此并非行之有效的手段。再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟稱(chēng)，目前尚未開(kāi)展任何針對(duì)阿爾茨海默病患者的基因治療臨床試驗(yàn)。因此，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Kiran Musunur認(rèn)為，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)代表了一種新的基因療法，其目的并不在于治愈，而在于“降低健康人群未來(lái)患病的風(fēng)險(xiǎn)”。

這一計(jì)劃的獨(dú)特之處在于避開(kāi)了關(guān)于阿爾茨海默病真正病因的爭(zhēng)論，而從基因角度考慮。Crystal介紹說(shuō)，他的策略不依賴(lài)于對(duì)真正病因的全面了解，“阿爾茨海默病吸引我們的原因是它的遺傳流行病學(xué)證據(jù)非常明顯?！彼f(shuō)，“那么，我們是否能夠讓大腦充滿(mǎn)APOE2？既然我們有條件去做這件事，為什么不呢？它能夠繞開(kāi)疾病機(jī)理的難題?！?/span>

該基因療法已在猴子和小鼠模型中進(jìn)行，在接受治療的小鼠大腦中，淀粉樣蛋白聚集顯著減少。目前，維爾康奈爾醫(yī)療中心正在尋找攜帶兩個(gè)拷貝的高風(fēng)險(xiǎn)等位基因，且臨床上已經(jīng)出現(xiàn)記憶力衰退或已確診為阿爾茨海默病的患者。Crystal說(shuō)，大約一個(gè)月之后，數(shù)十億攜帶APOE2等位基因的病毒將被注射到第一批志愿者的脊髓中?；诤镒拥膶?shí)驗(yàn)結(jié)果，他預(yù)計(jì)病毒載體能夠?qū)⒃摫Ｗo(hù)性等位基因傳送至患者大腦的每個(gè)細(xì)胞。“理論上是可行的，”Crystal補(bǔ)充道，“但是否在人體中起作用，又是另一回事了?！?/span>

目前，紐約的研究還處于初步階段，Crystal說(shuō)他的團(tuán)隊(duì)還需要確認(rèn)病毒載體能夠表達(dá)足夠多的有功能的ApoE2蛋白。醫(yī)生將會(huì)抽取患者的脊髓液，檢測(cè)是否含有預(yù)期的兩種混合蛋白——原有的APOE4以及相同或更高水平的APOE2。

當(dāng)人們開(kāi)始忘記名字，忘記車(chē)鑰匙放在哪里的時(shí)候，他們的大腦早已經(jīng)過(guò)了十幾年的改變。這意味著這些參加臨床試驗(yàn)的患者不能對(duì)療效抱有太大的期望，對(duì)他們來(lái)說(shuō)，可能為時(shí)已晚。

盡管如此，阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)還是拿出300萬(wàn)美元經(jīng)費(fèi)支持Crystal的這項(xiàng)研究，為目前之最?！拔覀冞€不知道將來(lái)會(huì)發(fā)生什么，”基金會(huì)助理主任Nick McKeehan說(shuō)，“但這是一塊墊腳石。也許我們需要盡早對(duì)患者進(jìn)行治療。該研究為這類(lèi)治療開(kāi)創(chuàng)了先河?！?/span>

這項(xiàng)研究最終希望，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的中年人可以進(jìn)行一次基因調(diào)整。即使這樣只能稍微減緩大腦發(fā)生病變的速度，隨著時(shí)間的推移也許能起到預(yù)防的作用。

“阿爾茨海默病是世界上最令人恐懼的疾病， 因?yàn)槭ビ洃浭且患O其可怕的事情。與之相比，人們寧可得癌癥或者心臟病?！边z傳咨詢(xún)師Susan Hahn說(shuō)。她認(rèn)為，如果沒(méi)有合適的理由，人們最好不要進(jìn)行APOE基因檢測(cè)?！澳惚仨殲榛驒z測(cè)結(jié)果做好充足的準(zhǔn)備，因?yàn)檫@是永久性的。你無(wú)法改變你的基因——而現(xiàn)在這項(xiàng)研究為此提供了可能性。”