*一線聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（EGFR/ALK變異陰性）

*一線聯(lián)合紫杉醇或nab-紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌（EGFR/ALK變異陰性）

*一線單藥治療PD-L1 TPS≥50%轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（EGFR/ALK變異陰性）

*單藥治療含鉑化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性PD-L1 TPS≥1%非小細(xì)胞肺癌患者（EGFR/ALK變異陽性患者應(yīng)首先接受FDA批準(zhǔn)的靶向治療）

*治療含鉑化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（EGFR/ALK變異陽性患者應(yīng)首先接受FDA批準(zhǔn)的靶向治療）

*三線治療轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（經(jīng)過含鉑類藥物和至少一種其它療法治療后進(jìn)展的患者）

*一線聯(lián)合貝伐單抗、紫杉醇和卡鉑治療成人轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（EGFR/ALK變異陰性）

*治療含鉑化療中/后進(jìn)展的成人轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（EGFR/ALK變異陽性患者應(yīng)首先接受FDA批準(zhǔn)的靶向治療）

*一線聯(lián)合卡鉑和依托泊苷治療成人廣泛期小細(xì)胞肺癌

*無法手術(shù)的III期非小細(xì)胞肺癌同步放化療（含鉑）后的維持治療

1.1 免疫治療對鱗癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌患者均取得顯著的療效改善

KEYNOTE-189研究具有劃時(shí)代的意義，非鱗非小細(xì)胞肺癌患者接受K藥聯(lián)合化療顯著改善了PFS和OS，緩解率顯著提高且安全性良好。

N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092.

KEYNOTE-407大型研究報(bào)告了對于肺鱗癌患者，K藥聯(lián)合化療同樣可以顯著改善PFS和OS且安全性良好。

N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.

需要注意的是，EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變的患者一線治療應(yīng)首選靶向治療而非免疫治療，靶向治療失敗的患者可選擇免疫治療。現(xiàn)有的證據(jù)表明，免疫治療主要適用于驅(qū)動(dòng)基因野生型的患者，驅(qū)動(dòng)基因突變的患者首選靶向治療，而EGFR-TKI+免疫治療不僅不能增強(qiáng)療效，還會(huì)產(chǎn)生安全性問題。

1.2 小細(xì)胞肺癌免疫治療有了“零的突破”

小細(xì)胞肺癌一直是臨床治療中的一個(gè)難題，而如今免疫治療不僅在非小細(xì)胞肺癌治療中大顯身手，在小細(xì)胞肺癌的治療中也開始顯現(xiàn)優(yōu)勢。FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療成人廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。NCCN指南推薦阿特珠單抗聯(lián)合化療治療廣泛期SCLC患者（1級），也推薦納武單抗±伊匹單抗（2A級）和帕博利珠單抗（2A級）用于治療復(fù)發(fā)患者。

NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cance -

 Version 1. 2019- October 10.2018

去年，世界肺癌大會(huì)（WCLC）上發(fā)表的IMpower133研究顯示阿特珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療顯著改善廣泛期SCLC患者生存。

WCLC-IMpower133 http:///2CvY9iT

Checkmate 032研究顯示SCLC患者二線治療能夠從免疫治療中持久獲益，尤其是聯(lián)合治療獲益更顯著。TMB與納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的療效相關(guān)，TMB高的患者的ORR、PFS和OS有顯著改善，而PD-L1表達(dá)狀態(tài)對療效沒有影響。

Cancer Cell. 2018 May 14;33(5):853-861.e4

KEYNOTE-158小細(xì)胞肺癌II期研究隊(duì)列結(jié)果顯示，帕博利珠單抗二線或三線治療晚期SCLC患者獲得良好的生存改善，且PD-L1表達(dá)水平能夠預(yù)測療效。

ASCO 2018. Abstract 8506.

根據(jù)已有的研究結(jié)果，可以得出共識(shí)：

1. 在NSCLC的治療中，二線接受免疫治療的療效完勝化療。

^*. 無特殊標(biāo)注：帕博利珠單抗：200mg IV, q3w；培美曲塞：500mg/m² IV, q3w；阿特珠單抗：1200mg IV, q3w；卡鉑：AUC 6mg/ml/min IV, q3w；順鉑：75mg/m² IV, q3w；依托泊苷：100mg/m² IV, Days 1-3；紫杉醇：200mg/m² IV, q3w；nab-紫杉醇：100mg/m2 IV, q3w；貝伐單抗：15mg/kg，IV, q3w

表2. 免疫聯(lián)合放療臨床試驗(yàn)

如今肺癌的診療早已摒棄了傳統(tǒng)的“影像檢查-病理診斷-制定化療方案”流程，基因檢測和免疫指標(biāo)檢測在癌癥診斷和治療指導(dǎo)中的重要性愈發(fā)凸顯。NCCN指南推薦檢測PD-L1和TMB作為NSCLC免疫治療的標(biāo)志物。

PD-L1

KEYNOTE-024研究中PD-L1表達(dá)比例≥50%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線接受帕博利珠單抗治療OS達(dá)到30個(gè)月，PFS達(dá)到10.3個(gè)月，ORR和嚴(yán)重不良反應(yīng)率顯著改善。

N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.

J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546.

但PD-L1的表達(dá)對于預(yù)測免疫治療療效具有局限性，不論P(yáng)D-L1表達(dá)與否，患者都可以從抗PD-1/PD-L1藥物中獲得相對于傳統(tǒng)療法更高的受益（獲益程度不同）。

腫瘤突變負(fù)荷TMB

今年2月發(fā)表于Nature Genetics上的研究分析了1662例接受免疫治療的晚期患者的基因組數(shù)據(jù)，結(jié)果表明在多個(gè)癌種中腫瘤組織TMB高的患者接受免疫治療改善了總生存且死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。

Nat Genet. 2019 Feb;51(2):202-206.

2018年，TMB作為納武單抗單藥或聯(lián)合治療NSCLC的標(biāo)志物寫入NCCN指南。Checkmate227研究結(jié)果表明：TMB高的患者一線接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗聯(lián)合治療顯著獲益，1年P(guān)FS率達(dá)到42.6%，mPFS達(dá)到7.2個(gè)月，且獲益不受到PD-L1表達(dá)情況的影響，對鱗癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，病理分型同樣不影響聯(lián)合治療的療效。

N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.

由于腫瘤組織具有異質(zhì)性，且很多患者由于身體原因無法獲取腫瘤組織進(jìn)行基因檢測，基于血液檢測的ctDNA TMB（bTMB）在免疫治療中的指導(dǎo)潛力越來越受到關(guān)注。今年發(fā)表于JAMA的研究表明bTMB是具有潛力的免疫治療標(biāo)志物。

JAMA Oncol. 2019 Feb 28.

免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境中不僅包含了腫瘤細(xì)胞，還存在著多種浸潤于腫瘤組織的免疫細(xì)胞，去年8月發(fā)表于Nat Commun上的文章研究表明：在39例接受PD-1/PD-L1免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療的肺腺癌患者中，與殺傷型T細(xì)胞活躍型TIL（3型）和缺乏T細(xì)胞浸潤的TIL（1型）相比，靜止/休眠狀態(tài)的TIL（2型）患者的PFS和OS顯著改善，可以推測低活化和低增殖的TILs是獨(dú)立于腫瘤突變負(fù)荷TMB和PD-L1表達(dá)的接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床預(yù)后指標(biāo)。推測靜止/休眠狀態(tài)的TILs是NSCLC接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑正向預(yù)后指標(biāo)。

Nat Commun. 2018 Aug 10;9(1):3196.

除了以上介紹的PD-L1、TMB、免疫微環(huán)境之外，錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）也預(yù)示患者能從免疫治療中獲益，但肺癌中的發(fā)生率很低，除此之外，T細(xì)胞驗(yàn)證基因表達(dá)譜（GEP）、人類白細(xì)胞抗原（HLA）等也可是有潛力的免疫治療標(biāo)志物，在此不再進(jìn)一步詳述，感興趣的小伙伴可以關(guān)注臻和醫(yī)學(xué)后續(xù)發(fā)布的學(xué)術(shù)報(bào)道。值得注意的是，雖然有多種標(biāo)志物對肺癌的免疫治療有一定的指導(dǎo)意義，但這些標(biāo)志物都存在局限性，不是最完美的指標(biāo)。這提示我們應(yīng)該綜合多個(gè)維度評估患者腫瘤的情況，才能真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。