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最熟悉的陌生人——重新解讀抗癌利器放療

 生物_醫(yī)藥_科研 2019-05-28
來(lái)源:中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

醫(yī)學(xué)界對(duì)抗癌癥傳統(tǒng)的三駕馬車(chē),當(dāng)然是手術(shù)、放療和化療。它們的熱度也許比不了當(dāng)紅炸子雞靶向治療和免疫治療,但地位卻仍然重要。然而這三駕馬車(chē)中的放射治療,在現(xiàn)實(shí)中,卻是不少醫(yī)生和患者“最熟悉的陌生人”。

為什么這么說(shuō)呢?從理論上講,65%~75%的癌癥患者在治療過(guò)程中需要用到放療,在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家,實(shí)際接受放療的患者比例也接近了50%[1],但在中國(guó),這個(gè)比例卻只有25%[2],放療的使用顯然還有很大的空間。

限制放療使用的因素是什么呢?除了專(zhuān)科醫(yī)師數(shù)量不足、設(shè)備更新這些“硬件原因”外,對(duì)放療的價(jià)值認(rèn)識(shí)不夠就是很關(guān)鍵的“軟件原因”了。就從這篇文章開(kāi)始重新認(rèn)識(shí)放療,把這寶刀不老的抗癌利器用好吧。

萬(wàn)變不離其宗

1895年,德國(guó)人倫琴發(fā)現(xiàn)了放射線,從他的命名中,就能看出不少東西——X射線,X代表著未知,比如放射性物質(zhì)今后在人類(lèi)歷史上會(huì)扮演怎樣的角色,而倫琴當(dāng)時(shí)也沒(méi)想到,放射線對(duì)于人類(lèi)會(huì)有怎樣的影響。

在倫琴發(fā)現(xiàn)X射線僅僅兩個(gè)月之后,一個(gè)大膽,甚至可以說(shuō)魯莽的美國(guó)醫(yī)學(xué)生,進(jìn)行了人類(lèi)歷史上第一次有記載的癌癥放射治療[3],他的理由很簡(jiǎn)單——既然研究放射線導(dǎo)致了他的皮炎,那放射線會(huì)不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞也有影響呢?

聽(tīng)起來(lái)很瘋狂,但也是某種程度上可以理解的想法。在那個(gè)沒(méi)有化療藥、靶向藥,更沒(méi)有免疫治療的時(shí)代,除了手術(shù)刀,其他的抗癌方法就是類(lèi)似發(fā)熱療法的“瞎猜”,所以一種新的希望出現(xiàn),醫(yī)學(xué)界的熱情也就可想而知的。

居里夫人發(fā)現(xiàn)鐳,初步解決了放射物質(zhì)的來(lái)源,才讓放療進(jìn)一步發(fā)展,比如治療劑量、時(shí)間、模式和防護(hù)措施等問(wèn)題有了解決的可能。1934年,法國(guó)人Coutard發(fā)表在《柳葉刀》上的論文,標(biāo)志著放療作為一種癌癥治療手段的真正誕生[4]。

今天的放射治療,跟隨科學(xué)的發(fā)展更新?lián)Q代,早就不是上個(gè)世紀(jì)的模樣了。各種各樣的新名詞,比如質(zhì)子放療、重離子放療、立體定向放療、適形放療、調(diào)強(qiáng)放療,簡(jiǎn)直眼花繚亂,讓人分不清誰(shuí)是誰(shuí)。

不過(guò)從目的上區(qū)分放療的使用,一切就清晰得多了,各種手段終歸是為目的服務(wù)的。放療的目的,只有兩種——根治性放療和姑息性放療。

根治性放療是讓放射線單獨(dú)使用,或者作為聯(lián)合方案的一部分,盡量殺滅癌細(xì)胞;而姑息性放療的目的主要是緩解患者癥狀、減輕痛苦和不適,提高晚期患者的生活質(zhì)量。

摧毀癌細(xì)胞的“放射藥”

放療不能在癌癥治療中挑大梁?這觀點(diǎn)可錯(cuò)得離譜。找對(duì)了戰(zhàn)場(chǎng),用對(duì)了武器,就能將放療的價(jià)值最大化

比如手術(shù)操作難度偏大,癌細(xì)胞對(duì)放射線敏感度又比較高的鼻咽癌,放療就是綜合治療的絕對(duì)核心,也是唯一有希望實(shí)現(xiàn)治愈的方法,對(duì)于早期的鼻咽癌患者,單純使用放療也可以實(shí)現(xiàn)5年生存率90%以上的良好效果[5]

當(dāng)然,不同癌細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性差異很大,放射線的殺傷作用,也會(huì)在穿透身體過(guò)程中被削弱,皮膚癌放療,難度就比肝癌、胃癌小得多。所以根治性放療常常要配合其他的療法聯(lián)合治療,比如在中晚期宮頸癌、不適合手術(shù)的肺癌、食管癌等癌種中使用,或者在手術(shù)前后進(jìn)行的新輔助性和輔助性放療。

就拿熟悉的肺癌來(lái)說(shuō)吧,在手術(shù)價(jià)值一直有爭(zhēng)議的III期肺癌當(dāng)中,放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位自20世紀(jì)90年代起就相當(dāng)穩(wěn)固[6],雖說(shuō)有同步放化療和序貫放化療的一些差異,但放化療聯(lián)合使用的地位是毋庸置疑的。

免疫治療的出現(xiàn),更是給了放化療突破瓶頸的機(jī)會(huì)[7]。比如著名的PACIFIC研究,PD-L1單抗Durvalumab的使用就是在同步放化療之后進(jìn)行的,患者的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、生存率等指標(biāo)都有明顯的提升[8]。

從目前報(bào)告的結(jié)果來(lái)看,Durvalumab在放化療后有著出色的延緩腫瘤復(fù)發(fā)的效果,中位PFS時(shí)間17.2個(gè)月明顯優(yōu)于單純放化療的5.6個(gè)月;而在生存率方面,目前中位OS仍然在觀察中,我們看一下2年OS率,Durvalumab治療組達(dá)到66.3%的比例[8]

放化療+Durvalumab免疫治療的“PACIFIC”方案,已經(jīng)成為美國(guó)NCCN指南推薦的III期不可手術(shù)肺癌患者最新標(biāo)準(zhǔn)方案[9],這樣良好的療效,缺少放療、化療和免疫治療的哪一個(gè)都不行,因?yàn)槁?lián)合使用的1+1+1>3,是基于不同療法相互增幅實(shí)現(xiàn)的[10]。

除了放化療聯(lián)合,放療還可以加入手術(shù)當(dāng)中組成根治性多學(xué)科治療的一部分,比如國(guó)外肺癌治療中應(yīng)用非常普遍的新輔助放化療[9],或者亞洲國(guó)家普遍采用的輔助性放化療。

而隨著放療技術(shù)的進(jìn)步,立體定向放療(SBRT)這門(mén)新技術(shù)更是幾乎實(shí)現(xiàn)了“用放療做手術(shù)”,依靠精準(zhǔn)的定位和多角度放射,對(duì)位置不適合手術(shù)的病灶或是不能耐受手術(shù)的患者,對(duì)腫瘤起到與手術(shù)相似的根治性殺傷效果。

不管用法怎樣,根治性放療的目的都是一致的——?dú)缒[瘤。

力所能及的緩解

作為一種“指哪打哪”的手段,放療在晚期癌癥患者的治療上也有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

舉個(gè)例子,由于腫瘤原發(fā)灶的不斷增大,或者轉(zhuǎn)移到骨、胸腔等位置,許多患者會(huì)出現(xiàn)局部疼痛、梗阻、吞咽或呼吸困難等癥狀,嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量,如果用手術(shù)來(lái)處理,往往損傷大、獲益小,并不合適。

這種時(shí)候,姑息性放療就是最好的處理手段了,放射線能夠殺滅部分癌細(xì)胞,一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng),從而在損傷小的前提下,緩解患者的癥狀。在部分發(fā)達(dá)國(guó)家,晚期癌癥患者中使用姑息性放療的比例甚至達(dá)到了85%[11]。

極速前進(jìn)

長(zhǎng)江后浪推前浪,肯定是為了一代更比一代強(qiáng),任何治療手段都是要在時(shí)間推移中不斷進(jìn)步的,放療也不例外。比起初創(chuàng)時(shí)的盲目照射,今天的放療在定位技術(shù)、射線種類(lèi)等許多方面都有了巨大的提升。

比如說(shuō),放射線畢竟不自帶敵我識(shí)別系統(tǒng),如何在對(duì)癌細(xì)胞“殺敵一千”的同時(shí),不讓正常細(xì)胞“自損八百”呢?這需要放療更加精準(zhǔn)的定位,或者是在放射劑量和放療模式上進(jìn)行變革,從而實(shí)現(xiàn)更加安全、精準(zhǔn)、高效的治療。

近年來(lái)出現(xiàn)的調(diào)強(qiáng)放療、三維適形放療、圖像引導(dǎo)放療、生物靶區(qū)等一系列技術(shù),都是從定位上進(jìn)行改良,拿圖像引導(dǎo)放療來(lái)說(shuō),就是用CT、磁共振(MRI)之類(lèi)的手段實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)放療區(qū)域,對(duì)放療進(jìn)行精準(zhǔn)制導(dǎo),療效和安全性比過(guò)去大幅提升[12]。

而放射線的種類(lèi),也隨著科學(xué)的不斷發(fā)展在變化,從20世紀(jì)放療出現(xiàn)時(shí)的鐳,到后來(lái)廣泛使用的鈷、銥等元素,再到現(xiàn)在全新的質(zhì)子放療、重離子放療等概念,放療的打擊準(zhǔn)度和力度,可以說(shuō)在從“彈藥”角度不斷升級(jí)。

就拿質(zhì)子放療來(lái)說(shuō),它使用的帶電粒子與傳統(tǒng)放療的光子不同,物理特性也存在一些差別,因此可以把輻射劑量集中釋放到腫瘤細(xì)胞上,像定向爆破一樣精準(zhǔn)殺傷,同時(shí)大幅減少了傳統(tǒng)放療的副作用。重離子放療在帶電粒子的種類(lèi)上稍有差別,但原理相似,也對(duì)療效有顯著的提升。

而除了彈藥升級(jí),在免疫治療時(shí)代,放療的增幅作用也受到越來(lái)越多的關(guān)注,已經(jīng)有不少機(jī)制層面的研究證實(shí),放療可以通過(guò)直接誘導(dǎo)抗腫瘤免疫、殺傷癌細(xì)胞暴露新抗原、影響腫瘤微環(huán)境等方式,對(duì)免疫治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[13]。

PACIFIC研究中放化療配合PD-L1單抗Durvalumab的良好效果,可能還只是一場(chǎng)大戲的開(kāi)幕,已經(jīng)有許多臨床試驗(yàn),開(kāi)始探索不同類(lèi)型放療和其他免疫治療聯(lián)合治療的探索,未來(lái)還可能有更多激動(dòng)人心的時(shí)刻。

除了緊追時(shí)代熱點(diǎn),還要學(xué)會(huì)站在巨人的肩膀上借力,重新認(rèn)識(shí)放療這個(gè)“最熟悉的陌生人”。知其然更知其所以然,方能將放療打造成抗腫瘤治療的神兵利器!

參考文獻(xiàn)

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[8]  Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(24): 2342-2350.

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2019.

[10]Bhalla N, Brooker R, Brada M. Combining immunotherapy and radiotherapy in lung cancer[J]. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13): S1447.

[11]Spencer K, Parrish R, Barton R, et al. Palliative radiotherapy[J]. BMJ, 2018, 360: k821.

[12]https://www./pub_releases/2017-10/v-eds101917.php

[13] Wirsd?rfer F, de Leve S, Jendrossek V. Combining radiotherapy and immunotherapy in lung cancer: can we expect limitations due to altered normal tissue toxicity?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(1): 24.

               
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