腫瘤是一種常見病、多發(fā)病，是人體器官組織的細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過渡增殖為主要特點的新生物，這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細(xì)胞的功能.破壞了原來器官的結(jié)構(gòu)、有的可以轉(zhuǎn)移到其他部位，危及生命。正常細(xì)胞演變?yōu)榘┘?xì)胞后，就失去了正常生物調(diào)控，產(chǎn)生所謂的異常增長。腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，尤以惡性腫瘤更為明顯，其代謝特點與正常組織相比并無質(zhì)的差別，但在一定程度上反映了瘤細(xì)胞分化不成熟和生長旺盛。腫瘤細(xì)胞的代謝異常不但表現(xiàn)在糖、核酸、蛋白質(zhì)、代謝酶和脂肪等物質(zhì)方面，也見于細(xì)胞膜、細(xì)胞核及其他亞細(xì)胞器，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等的功能和結(jié)構(gòu)的異常，這些異常直接導(dǎo)致細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。

腫瘤標(biāo)志物是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)或是宿主對腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)。這些物質(zhì)存在于腫瘤細(xì)胞和組織中，也可進(jìn)入血液和其他體液，當(dāng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展時，這些物質(zhì)明顯異常，提示腫瘤的存在。存在于組織和細(xì)胞中的腫瘤標(biāo)志物，需要取得細(xì)胞和組織的標(biāo)本，利用基因分析法和組織化學(xué)法測定，屬病理科的范疇。這里討論能應(yīng)用臨床生化法測定的體液中的腫瘤標(biāo)志物。

絕大部分的體液中的腫瘤標(biāo)志物既存在于腫瘤中，也存在于正常人群和非腫瘤患者中，只是腫瘤患者的標(biāo)志物濃度高于非腫瘤患者。唯有前列腺特異性抗原（PSA）等幾個極少數(shù)的腫瘤標(biāo)志物和特定的器官相關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)器官特異性。大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物在某一組織類型的多種癌癥上呈陽性。除少數(shù)腫瘤外，大部分腫瘤往往會有多個腫瘤標(biāo)志物陽性。一個特定的腫瘤，不同腫瘤階段、不同的腫瘤細(xì)胞類型、不同的預(yù)后時，呈陽性的腫瘤標(biāo)志物可能不盡相同；或相同的標(biāo)志物陽性率不同，增加了腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用的復(fù)雜性。

腫瘤標(biāo)志物來源廣泛，其分類和命名尚未完全統(tǒng)一，習(xí)慣上體液中的腫瘤標(biāo)志物按本身的性質(zhì)一般分為以下7類：①酶和同工酶類；②激素類；③胚胎抗原類；④特殊蛋白質(zhì)類；⑤糖蛋白類；⑥癌基因蛋白類；⑦其他腫瘤標(biāo)志物。

酶類存在廣泛，大多數(shù)酶存在于細(xì)胞中，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及全身多種酶類。許多臟器在其損傷、炎癥和功能改變時都能引起酶的異常，因而總體來說酶類標(biāo)志物的特異性不高。正常時，組織中酶的濃度是血清中的許多倍，因組織破壞進(jìn)入血液的酶類標(biāo)志物的敏感性較高，但其低特異性限制了酶類標(biāo)志物的應(yīng)用，目前主要用于腫瘤治療和預(yù)后的監(jiān)側(cè)。同工酶分析的應(yīng)用提高了酶類標(biāo)志物的敏感性和臟器特異性。目前臨床上主要測定酶的活性，酶的活性受多種因素的影響和干擾，穩(wěn)定性較差，不少學(xué)者建議用酶質(zhì)量測定代替酶活性測定。

（一）堿性磷酸酶

在堿性條件下，堿性磷酸酶（ALP）能水解各種磷酸酯鍵，釋放出無機(jī)磷，在磷酸基的轉(zhuǎn)移中起重要作用。ALP來自肝臟、胎盤和骨組織。ALP異常多見于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌、膽道癌。其他腫瘤，如前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤中ALP也會升高。

ALP及其同工酶相結(jié)合，提高了診斷的敏感性和特異性。①ALP升高最常見于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌，ALP特別是肝型ALP同工酶判斷肝癌轉(zhuǎn)移好于其他生化指標(biāo)。②1986年Fishman發(fā)現(xiàn)了ALP新的同工酶--胎盤型ALP同工酶（PALP），此酶在滋養(yǎng)層合成，妊娠婦女血清PALP升高。這是繼AFP和CEA后發(fā)現(xiàn)的胚胎發(fā)育期的腫瘤標(biāo)志物。PALP在正常人中幾乎為0，其升高見于各種癌癥，如卵巢癌、胃腸道癌、精原細(xì)胞癌和霍奇金淋巴瘤。③骨型ALP同工酶（BALP）是判斷癌癥骨轉(zhuǎn)移的較好的標(biāo)志物，BALP的急劇升高常意味著成骨細(xì)胞的破壞，BALP的緩慢升高可見于乳腺癌溶骨性轉(zhuǎn)移。④動態(tài)觀察ALP及其同工酶的變化可以有助于判斷預(yù)后。如M0期前列腺癌的患者BALP為10μg/L，M1~M4期的患者BALP為83.2μg/L。ALP正常者有較好的預(yù)后，平均生存期為38個月，ALP異常者的平均生存期為19個月。

ALP檢測方法常用速率法檢測。

（二）乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶（LD）是糖酵解通路中的主要酶，催化乳酸變成丙酮酸的氧化反應(yīng)，廣泛分布于各種細(xì)胞中，一旦細(xì)胞受到腫瘤侵襲，LD就從細(xì)胞中釋放出來，血中LD水平隨之增高。不同組織的乳酸脫氫酶同工酶分布不同，存在明顯的組織特異性，人心肌、腎和紅細(xì)胞中以LDH1和LDH2最多，骨骼肌和肝中以LDH4和LDH5最多，而肺、脾、胰、甲狀腺、腎上腺和淋巴結(jié)等組織中以LDH3最多。①LD的特異性較差，在多種疾病，如腎炎、肝炎、心肌損傷和多種腫瘤，如肝癌、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌中都能升高。②由于LD在各組織中的含量較血清高上千倍，微量損傷也足以引起血清LD的升高，故敏感性較高。分析無明顯原因升高的LD及其同工酶，可以為早期發(fā)現(xiàn)無癥狀腫瘤患者提供線索。③血清LD水平在實質(zhì)性腫瘤中與腫瘤大小相關(guān)，可以用于監(jiān)測病程、預(yù)測預(yù)后。但在監(jiān)測治療效果方面的價值并不很大。④用于估計癌癥患者有無轉(zhuǎn)移和向何處轉(zhuǎn)移，當(dāng)肝癌患者腦脊液LDH5升高，預(yù)示腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

LD檢測方法常用速率法檢測。

（三）神經(jīng)元特異性烯醇化酶

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）又稱磷酸烯醇轉(zhuǎn)化酶，也是糖酵解中的限速酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。它存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，當(dāng)這些部位患癌癥時NSE都會升高，如小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺瘤、骨髓瘤、類癌、胰腺癌。NSE對兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽險率為90%，NSE和病情的發(fā)展相關(guān)，其值越高，疾病惡性程度越高，患者血清NSE初始化水平低于100mg/L者預(yù)后良好，存活率高。NSE在監(jiān)測化療和疾病狀態(tài)評價方面有很大作用。NSE免疫染色可用于區(qū)分小細(xì)胞肺癌和其他組織類型肺癌。對于兒童高分化的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，NSE升高意味著預(yù)后較差。采用血清NSE監(jiān)測療效目前尚存在爭議，這主要是由于其組織特異性不太高。但在兒童Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤中。NSE升高意味著療效較差。

NSE檢測方法常用速率法檢測、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定NSE，血清NSE正常參考值上限為12.5mg/L， NSE對小細(xì)胞肺癌敏感度為80%，特異性為80%~90%；兒童高分化神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，超過90%的患者血清NSE水平升高。

（四）前列腺特異性抗原

1.生物學(xué)特性

前列腺特異性抗原是一種γ-精蛋白，編碼PSA的基因位于19號染色體上，和緩激肽-1基因有82%的同源性。PSA由前列腺管和腺泡上的上皮細(xì)胞分泌，通過使精囊特異蛋白變成幾個小分子量蛋白，從而起到液化精液的作用。正常人PSA主要存在于精液中，其濃度（0.5~5.5g/L）約為血清（＜0.4μg/L）的100萬倍，當(dāng)腫瘤發(fā)生時，前列腺和淋巴系統(tǒng)間組織屏障破壞，前列腺內(nèi)容物進(jìn)入血液循環(huán)，使血中PSA升高，每克前列腺癌使血清PSA升高0.3μg/L。前列腺癌是老年男性中發(fā)病率最高的癌癥。如能早期發(fā)現(xiàn)，通過根治性前列腺切除術(shù)有治愈的可能，因而前列腺特異性抗原（PSA）檢測在前列腺癌早期診斷中的作用重大。前列腺特異性抗原（PSA）是一種存在于精液中的蛋白酶，它和緩激肽家族的絲氨酸蛋白酶氨基酸順序相似。PSA有高度臟器特異性，但部分良性前列腺?。˙PH）PSA也能升高。血中的總PSA（t-PSA）包括兩種形式，較少的是游離PSA（f-PSA），大量存在的是f-PSA和α1-抗糜蛋白酶（ACT）或α2-巨球蛋白（A2M）結(jié)合的復(fù)合物（c-PSA），f-PSA半壽期為0.75~1.2小時，復(fù)合PSA平壽期較長，約為2~3天。當(dāng)前列腺癌成功治療后，高濃度的PSA回到正常值約需2~3周。

2.臨床應(yīng)用

（1）早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌：PSA是目前可用于前列腺癌篩查的早期標(biāo)志物，但是PSA在低濃度時和良性前列腺增生（BPH）有重疊。為了改善PSA的早期診斷能力，學(xué)術(shù)界提出了幾個辦法：①以年齡調(diào)整參考值范圍上限：40~49歲為2.5μg/L，50~59歲為3.5μg/L，60~69歲為4.5μg/L，70~79歲為6.5μg/L；②PSA增長速率：高速增長者（每年0.75μg/L）為癌癥；③PSA密度：即PSA濃度/超聲測量前列腺體積，如PSA為4~10μg/L，直腸指診結(jié)果陰性，但PSA密度陽性[陽性判斷值為>0.15ng/（ml·cm）]，則可能是癌癥；④f-PSA和t-PSA比值：具有重要的診斷價值，特別是當(dāng)t-PSA在4.0~10.0μg/L時，血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別要點，比值<0.15時前列腺癌的可能性大。臨床大都應(yīng)用血清中f-PSA/t-PSA比值來鑒別良惡性前列腺腫瘤。

（2）臨床分期和預(yù)后判斷：單純的PSA不是很好的前列腺癌的分期指標(biāo)，但它和前列腺癌的惡性程度及轉(zhuǎn)移有關(guān)，PSA陽性患者大都處于A~D2期，PSA濃度越高，惡性度越高；如果PSA>50μg/L，絕大部分患者伴有癌癥浸潤和轉(zhuǎn)移，PSA<20μg/L者很少有骨轉(zhuǎn)移，<10μg/L基本沒有轉(zhuǎn)移。

（3）監(jiān)測前列腺癌的復(fù)發(fā)臨床發(fā)現(xiàn)，前列腺癌手術(shù)后即使沒有癥狀，PSA>0.5μg/L者，其復(fù)發(fā)比例遠(yuǎn)高于PSA＜0.5μg/L者。有學(xué)術(shù)團(tuán)體建議前列腺痛術(shù)后第1年，每3個月測1次PSA，第2年每4個月測1次，以后每6個月測1次，直至第5年。

3.PSA檢測

目前檢測PSA的方法多用放免法和酶免法，測定的是和ACT結(jié)合在一起的c-PSA，檢測極限為0.1μg/L，陽性參考值為>4μg/L。當(dāng)判斷值為4μg/L時，PSA的敏感度為78%，特異性為33%；當(dāng)判斷值降至2.8μg/L時，敏感度為92%，特異性為23%；當(dāng)判斷值升至8.0μg/L時，特異性提高至90%。

  （五）谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）是一組具有多種生理功能的同工酶家族，能催化體內(nèi)有毒物質(zhì)和谷胱甘肽相結(jié)合并以轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白形式把它們運(yùn)出細(xì)胞外。它有3種同工酶，分別為酸性GST-π（pI<7.0）、中性GST-ρ（pI7~8），堿性GST-α為（pI>8.0）。GST-π屬胚胎型同工酶。Severini測定了95例消化道癌癥患者和49例正常人，對照組GST為3.2U/L，胃癌、肝癌、直腸癌患者GST分別為10.4U/L、11.1U/L、12.3U/L；陽性率分別為90%、100%、89%。Mulder認(rèn)為GST和直腸癌的分化程度、預(yù)后有關(guān)，GST陽性者，生存期為1~65個月，平均為21個月；GST陰性者，生存期為60~87個月，平均為68個月。

GST檢測常用速率法檢測、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

（六）γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶

γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）是γ-谷氨酰循環(huán)中的關(guān)鍵酶，催化谷氨?；D(zhuǎn)移到氨基酸上，形成γ-谷氨酰氨基酸。正常分布于小腸黏膜上皮、唾液腺、附睪、腦組織、腎、肝、胰腺中。胚胎期各臟器γ-GT較高。用4%~30%聚丙烯胺電泳，從血清γ-GT中分離出12條區(qū)帶，正常人以Ⅰ帶為主，胎肝和肝癌中的γ-GT以Ⅱ帶為主，在前列腺癌、骨癌、胰腺癌、食管癌、胃癌時γ-GT也升高，可達(dá)正常的10倍以上。近年來，有關(guān)γ-GT的研究報告不少，有人研究γ-GT和肝癌十年，認(rèn)為：①γ-GTⅡ診斷肝癌的陽性率達(dá)90%，γ-GT Ⅱ診斷陽性率>ALP1＞AFP。但急性肝炎、肝外腫瘤、孕婦亦可升高，特異性不高；②γ-GTⅡ診斷小細(xì)胞肝癌陽性率為78.6%，AFP陽性率為5%，其中部分假陰性，在隨訪2.1~20個月后發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為肝癌。臨床γ-GTⅡ多用于AFP陰性的肝癌的輔助診斷。

γ-GT檢測常用速率法檢測、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

（七）基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類結(jié)構(gòu)相似的鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，目前發(fā)現(xiàn)有23個酶，可以降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組分。大多數(shù)MMPs以酶原的形式分泌，通過去除一個10kD的氨基酸末端結(jié)構(gòu)激活。一旦激活，MMPs的蛋白水解活性即受金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的抑制。依據(jù)MMPs降解ECM特異性的不同，可將MMPs分為4個亞群：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解酶和膜MMPs。

MMPs在許多生理過程中發(fā)揮一定作用，比如骨再生、創(chuàng)傷愈合等，但也與腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)。應(yīng)用基因敲除技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，缺乏MMPs的小鼠腫瘤發(fā)生和進(jìn)展明顯下降，這為MMPs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用提供了直接的論據(jù)。與此相反，MMPs表達(dá)增高與高侵襲性和較差的預(yù)后相關(guān)，MMP-2和MMP-9水平升高與口腔癌、肺腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳頭狀甲狀腺癌等腫瘤的進(jìn)展加速相關(guān)。類似地，MMP-3和MMP-9水平在惡性程度較高的子宮內(nèi)膜肉瘤中比惡性程度較低者要高。在食管癌中MMP-7水平與腫瘤侵襲性相關(guān)。

MMPs還可用于評估復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，晚期膀胱上皮癌患者血清MMP-2或MMP-3水平可以預(yù)測復(fù)發(fā)。此外，MMP-2水平可以預(yù)測卵巢癌復(fù)發(fā)。特定MMPs的表達(dá)可以用于判斷轉(zhuǎn)移風(fēng)險。例如在胃癌中，MMP-1水平升高與腹膜和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。MMPs抑制劑治療也許是一種新的腫瘤治療戰(zhàn)略。

通常采用凝膠酶譜技術(shù)檢測MMPs，諸如MMP-2、MMP-9等。這項技術(shù)是利用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳在非還原條件下分離蛋白酶，然后去除SDS，從而MMPs得以復(fù)性，接著在其分離后的位置消化明膠。這種方法盡管繁瑣，但在檢測活化形式的蛋白酶組分方面具有明顯的優(yōu)勢。另外，在組織切片中可應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測MMPs，在組織液和血清中可以采用免疫技術(shù)檢測MMPs。

激素被看做腫瘤標(biāo)志物已有半個世紀(jì)了，腫瘤患者激素升高的機(jī)制為：①在腫瘤發(fā)生時，內(nèi)分泌組織反應(yīng)性地增加或減少激素分泌；②正常時不分泌激素的組織部位患腫瘤后開始分泌激素，后者常稱為異位激素，如小細(xì)胞肺癌分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。這些大都是多肽類激素，和天然激素有相同的免疫性，可用天然激素的抗體檢測出來。

（一）降鈣素

降鈣素（CT）是由甲狀腺C型細(xì)胞分泌的一種單鏈多肽激素，半壽期為4~12分鐘。它在血清鈣升高時分泌，抑制鈣自骨中釋放，增加尿磷，降低血鈣和血磷。

放射免疫法和電化學(xué)發(fā)光法都可以用來測定，正常參考值上限為100ng/L。

CT常用于篩查甲狀腺髓樣癌患者的無癥狀家族成員。由于其半壽期短，且CT和腫瘤大小、浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)，臨床上常用CT監(jiān)測甲狀腺髓樣癌的治療。此外，肺癌患者也常見CT升高，乳腺癌、消化道癌癥患者偶見CT升高。

（二）人絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素（hCG）是在妊娠期由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白，半壽期為12~20小時，由α和β兩個亞單位組成，α亞單位也是其他激素，如促卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成成分，β亞單位僅存在于hCG。

放射免疫法和電化學(xué)發(fā)光法都可以用來測定。βhCG正常參考值上限為5.0IU/L。正常孕婦在早期βhCG升高，直至分娩后下降。

腫瘤組織分泌的hCG多為β亞單位。100%滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌βhCG異常升高，可達(dá)100萬IU/L。βhCG的中度升高見于精原細(xì)胞睪丸癌，70%非精原細(xì)胞性睪丸癌βhCG低度升高（往往和AFP同時升高）。部分乳腺癌、胃腸道癌、肺癌，良性疾病。如肝硬化、十二指腸潰瘍、炎癥也可見βhCG輕度異常。由于βhCG無法穿過血腦屏障，所以腦脊液中出現(xiàn)βhCG并且和血清中的βhCG比例超過1∶60，可說明腫瘤腦轉(zhuǎn)移。當(dāng)βhCG用于治療監(jiān)測時，建議每周測1次。在腫瘤患者少見其他性激素異常的報道。

（三）兒茶酚胺類物質(zhì)

兒茶酚胺類物質(zhì)（CA）是一類結(jié)構(gòu)中都含有兒茶酚的物質(zhì)的總稱，包括腎上腺素、去甲腎上腺素、香草扁桃酸（VMA）等，它們除了在嗜鉻細(xì)胞瘤明顯升高外，70%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的VMA升高。和兒茶酚胺類有關(guān)的物質(zhì)還包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH由垂體前葉促皮質(zhì)素細(xì)胞分泌。早在1928年就有學(xué)者描述了小細(xì)胞肺癌患者有皮質(zhì)素過多癥，現(xiàn)在已經(jīng)知道，大約70%的肺癌患者ACTH增加，其中大部分為無生物活性的大分子ACTH，但它和小分子的ACTH一樣，可生成黑色素細(xì)胞刺激素，故肺癌患者很少患有庫欣癥，但常伴皮膚色素沉著。部分胰腺癌、乳腺癌、胃腸道癌癥患者也可見大分子的ACTH增加。

放射免疫法和電化學(xué)發(fā)光法都可以用來測定兒茶酚胺類物質(zhì)。

（四）激素受體

在乳腺癌患者，孕酮和雌二醇水平并無變化，但部分患者孕酮受體（PR）和雌二醇受體（ER）增加。目前測定此兩種受體以免疫化學(xué)法為主，滴定法、酶聯(lián)免疫法和免疫細(xì)胞化學(xué)法（ERICA和PgRICA）測組織提取液。

ASCO推薦免疫細(xì)胞化學(xué)法作為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)檢測的方法。正常參考值為>10fmol/mg蛋白質(zhì)。

根據(jù)ASCO建議，乳腺組織細(xì)胞質(zhì)中的雌激素受體和孕酮受體已作為乳腺癌診治的常規(guī)項目，60%的陽性患者內(nèi)分泌治療較有效，95%的陰性患者治療無效，1/3的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者雌激素受體較低。臨床上發(fā)現(xiàn)在化療時有一些假陽性的患者，內(nèi)分泌治療無效。由于孕酮受體的合成依賴雌激素，孕酮受體檢測是雌激素受體測定的補(bǔ)充，乳腺癌轉(zhuǎn)移患者如果兩種受體均陽性，內(nèi)分泌治療有效率為75%；雌激素受體陽性、孕酮受體陰性者，有效率為40%，雌激素受體陰性、孕酮受體陽性者。有效率為25%。臨床根據(jù)受體測定結(jié)果制訂相應(yīng)的治療方案，內(nèi)分泌治療有效者生存期較長，預(yù)后較好。

20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的AFP和CEA至今仍是常用的腫瘤標(biāo)志物。AFP和CEA都屬胚胎抗原類物質(zhì)，這類物質(zhì)是胎兒期才有的蛋白，成人后逐漸下降、消失。在癌癥患者這些胚胎抗原重新出現(xiàn)，可能和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化時激活了某些在成年后已關(guān)閉的基因有關(guān)，這些基因制造了胚胎抗原。胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物不多，但都是臨床常用的重要標(biāo)志物。

（一）甲胎蛋白

甲胎蛋白（AFP）是人類認(rèn)識較早的比較有價值的肝癌和生殖細(xì)胞瘤腫瘤標(biāo)志物，至今已應(yīng)用了50多年。AFP是一種含4%碳水化合物的單鏈糖蛋白，半壽期為5天，AFP和白蛋白基因都定位于4號染色體4q11~4q21區(qū)域，AFP和白蛋白的氨基酸順序十分近似，具有高度同源性。AFP是胎兒循環(huán)中的主要蛋白。在胎兒誕生后18個月，白蛋白合成逐漸增加，AFP濃度隨之下降，健康成人血清中AFP低于10μg/L，婦女妊娠6個月后AFP可達(dá)500μg/L。

1.AFP和肝癌

良性肝臟疾病，如肝炎、肝硬化患者血清中AFP也升高，但95%小于200μg/L。AFP是原發(fā)性肝癌最靈敏、最特異的腫瘤標(biāo)志物，血清AFP測定值大于500μg/L，并有不斷增高者應(yīng)高度警惕。肝癌患者血清AFP含量變化的速率和程度與腫瘤組織分化程度高低有一定相關(guān)性。分化程度差的腫瘤，AFP含量常大于200μg/L。如AFP超過500μg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）基本正常，意味著存在肝癌。幾乎80%的肝癌AFP升高，大約一半的肝癌可測到高濃度的AFP。AFP濃度和肝癌大小有關(guān)。目前在中國、日本、非洲和阿拉斯加地區(qū)都用AFP普查肝癌。國際學(xué)術(shù)團(tuán)體建議參考值上限定在20μg/L。靈敏的AFP檢測方法結(jié)合超聲常常能發(fā)現(xiàn)早期肝癌（直徑<5cm）。當(dāng)GPT正常，用AFP來診斷肝癌可取性100%。AFP還用于治療監(jiān)測和預(yù)后判斷，AFP＞500μg/L，膽紅素>2mg/L的患者存活期很短；患者AFP急劇增長意味著肝癌轉(zhuǎn)移；手術(shù)后AFP>200μg/L，意味著肝癌組織未完全切除或有轉(zhuǎn)移。

2.AFP和生殖細(xì)胞瘤

AFP和hCG結(jié)合還用于為精原細(xì)胞瘤分型和分期，精原細(xì)胞瘤可分為精原細(xì)胞型、卵黃囊型、絨毛膜上皮細(xì)胞癌和畸胎瘤。精原細(xì)胞型AFP正常，βhCG升高；卵黃囊型AFP升高；絨毛膜上皮細(xì)胞癌患者h(yuǎn)CG升高；畸胎瘤兩者均正常；90%非精原細(xì)胞性睪丸癌至少一項升高。其中<20%的Ⅰ期患者。50%~80%的Ⅱ期患者，90%~100%的Ⅲ期患者兩項同時升高。這兩個標(biāo)志物的濃度高低也和病情輕重、是否轉(zhuǎn)移有關(guān)。

  電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

（二）癌胚杭原

癌胚抗原（CEA）是1965年在大腸癌的提取物中發(fā)現(xiàn)的，此提取物的抗原也出現(xiàn)在胚胎細(xì)胞上，故稱為癌胚抗原。CEA屬細(xì)胞表面的糖蛋白家族，這一大家族基因位于19號染色休（PSA基因也在此染色體上），它和免疫球蛋白IgG的γ重鏈結(jié)構(gòu)極相似，有人認(rèn)為CEA是免疫球蛋白超家族中的一員。胎兒在妊娠2個月后由消化道分泌CEA，出生后消失。正常組織分泌CEA的有支氣管、唾液腺、小腸、膽管、胰管、尿道、前列腺。在成人CEA主要是由結(jié)腸黏膜細(xì)胞分泌到糞便中，一天約70mg，少量重吸收至血液。大部分健康人群CEA血清濃度小于2.5mg/L，抽煙者CEA會升高，一般低于5mg/L。少數(shù)肺和支氣管疾病、腸道炎癥和慢性肝病患者血清CEA>5mg/L。

電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。參考值上限：健康人CEA＜3μg/L，吸煙者<5μg/L。

CEA屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等。大約70%的直腸癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌患者CEA升高。但需與肝硬化、肺氣腫、直腸息肉、良性乳腺癌、潰瘍性結(jié)腸炎相鑒別。

目前認(rèn)為CEA有較高的假陽性和假陰性，所以不適用于腫瘤普查。當(dāng)CEA比正常持續(xù)升高5~10倍，提示惡性腫瘤，特別是腸癌的存在。在直腸癌，CEA濃度和Duke分期有關(guān)，28%的A期和45%的B期患者CEA都異常。CEA>80μg/L，可看做已有腫瘤轉(zhuǎn)移。因為CEA是一種細(xì)胞黏附分子，極易浸潤和轉(zhuǎn)移。在早期和局部的乳腺癌，CEA常在正常參考值范圍，一旦CEA升高，往往意味著有轉(zhuǎn)移。腫瘤治療有效，CEA即下降。如CEA水平又升高往往意味著腫瘤復(fù)發(fā)。一般說來，從CEA開始升高到臨床有明顯復(fù)發(fā)癥狀約5個月，這在90%的再手術(shù)的患者身上得到了證實。在整個直腸癌治療期間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標(biāo)。是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。CEA還常用于監(jiān)視胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治療。早期局限的乳腺癌患者CEA應(yīng)該是正常的，一旦升高表明有骨或肺轉(zhuǎn)移。據(jù)不完全統(tǒng)計，有65%的小細(xì)胞肺癌患者CEA升高，所以CEA也是診斷和監(jiān)視小細(xì)胞肺癌的有效工具。

大多數(shù)實體瘤是由上皮細(xì)胞衍生而來，當(dāng)腫瘤細(xì)胞快速分化、增殖時，一些在正常組織中不表現(xiàn)的細(xì)胞類型或組分大量出現(xiàn)，如作為細(xì)胞支架的角蛋白，成為腫瘤標(biāo)志物。由于角蛋白有多種類型，這也就形成了多種腫瘤標(biāo)志物。這一類標(biāo)志物的分子組成往往是不含糖或脂的多肽鏈，由于其體現(xiàn)了腫瘤共有的增殖特性，因而器官特異性差，是和多種腫瘤有關(guān)的廣譜腫瘤標(biāo)志物，在鱗狀細(xì)胞癌，如膀胱癌、肺癌中陽性較高。實體瘤大體來自腺癌或鱗癌，在標(biāo)志物中，和鱗癌有關(guān)的標(biāo)志物較少，鱗狀細(xì)胞癌抗原是其中的一種。鐵蛋白也是一種較特殊的金屬蛋白。

（一）角蛋白

細(xì)胞角蛋白（CK）是細(xì)胞體間的中間絲，在正常及惡性的上皮細(xì)胞中起支架作用，支撐細(xì)胞及細(xì)胞核。已知的角蛋白有20多種，腫瘤細(xì)胞中最豐富的是CK18和CK19，細(xì)胞分解后釋放至血中。CK19是一種酸性多肽，主要分布在單層上皮上，如腸上皮、胰管、膽囊、子宮內(nèi)膜和肺泡上皮。這些細(xì)胞癌變時CK19含量增加。

Cyfra2l-1是角蛋白CK19的一種，其試劑是從MCF-7癌細(xì)胞株制備出來的抗CK19單克隆抗體KS19-1和BM 19-21。這是一個近年來引起高度關(guān)注的腫瘤標(biāo)志物，對肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）有較高的診斷價值，敏感性達(dá)80%。它既能早期診斷，又與瘤塊生長有關(guān)，診斷鱗形細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌的陽性率分別為67%、46%、67%，遠(yuǎn)高于CEA和其他標(biāo)志物，其假陽性率為4%~8%，而且Cyfra 21-1水平和腫瘤的惡化程度，轉(zhuǎn)移相一致。

電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定

（二）組織多肽抗原、特異性組織多肽抗原

組織多肽抗原（TPA）和特異性組織多肽抗原（TPS）是比CEA和AFP出現(xiàn)更早的腫瘤標(biāo)志物，但由于缺乏特異性，限制了其應(yīng)用。角蛋白家族按分子量分成20種，TPA是低分子量角蛋白的混合物，TPS是TPA在血中的特異部分。在細(xì)胞增殖時，產(chǎn)生大量的角蛋白，當(dāng)細(xì)胞壞死時，角蛋白的可溶部分釋放入血。

TPA類的升高表明細(xì)胞處于增殖轉(zhuǎn)化期，所以臨床上TPA更多地被看做是細(xì)胞增殖的標(biāo)志。妊娠期婦女在整個妊娠期TPA均升高，分娩5天后TPA下降；此外，在部分炎癥患者，TPA也可升高。TPA、TPS是一早期出現(xiàn)的敏感的廣譜腫瘤標(biāo)志物，但特異性較低，因而在腫瘤診斷上作用有限。

目前在腫瘤臨床上，TPA主要應(yīng)用于：①鑒別診斷膽管癌（TPA升高）和肝細(xì)胞癌（TPA不升高）；②和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉(zhuǎn)移。

（三）鱗狀細(xì)胞癌抗原

鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）也是一種糖蛋白，曾被稱為腫瘤相關(guān)抗原。通過等電聚焦電泳可把SCC'A分為中性和酸性兩個亞組分，惡性和正常的鱗狀上皮細(xì)胞均含中性組分。酸性組分僅見于惡性細(xì)胞。血清中的SCCA濃度和鱗狀細(xì)胞癌的分化程度有關(guān)，正常人血清中SCCA濃度<1.5μg/L。少數(shù)良性疾病也能見SCCA升高，如肺部感染、皮膚炎、腎衰竭和肝病。

在子宮頸癌、肺癌（非小細(xì)胞肺癌）、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCA升高。早期癌腫SCCA很少升高，故SCCA不能用于腫瘤普查。SCCA升高程度和腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，SCCA一旦升高往往預(yù)示病情惡化，伴發(fā)轉(zhuǎn)移，所以常用于治療監(jiān)視和預(yù)后判斷。70%的進(jìn)展型子宮頸癌患者SCCA升高，90%以上的復(fù)發(fā)的子宮頸癌SCCA異常。

酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

（四）鐵蛋白

鐵蛋白對體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存以及鐵代謝調(diào)節(jié)具有重要作用，是鐵的主要貯存形式。它呈球狀，外殼由脫鐵蛋白構(gòu)成，內(nèi)核為結(jié)晶狀的氫氧化高鐵，直徑13mm，由24個亞基組成。其亞基分成H和L兩類，前者偏酸性，后者偏堿性。胎兒組織和癌組織中以H型為主，正常人鐵蛋白<250μg/L。一般來說，當(dāng)鐵負(fù)荷增多或肝病時鐵蛋白可升高，除此之外很多腫瘤患者，如霍奇金淋巴瘤、白血病、肝癌、胰腺癌、乳腺癌中鐵蛋自也可升高，其靈敏度約為5%~56%。

檢測方法：電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定

（五）糖蛋白抗原類腫瘤標(biāo)志物

廣義的糖蛋白包括了兩大類蛋白，人們把碳水化合物少于4%的糖蛋白稱為狹義糖蛋白，把含碳水化合物超過4%的糖蛋白稱為黏蛋白。糖蛋白所結(jié)合的碳水化合物是一類含氮的多糖（黏多糖），比較常見的是唾液酸和巖藻糖。一般的細(xì)胞膜表面都有豐富的糖蛋白，當(dāng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞時，細(xì)胞表面的糖蛋白發(fā)生變異，形成了一種和正常細(xì)胞不同的特殊抗原，可以用單克隆技術(shù)檢測這些抗原，結(jié)果誕生了糖蛋白類抗原標(biāo)志物。這是和酶、激素不同的新一代的腫瘤標(biāo)志物，遠(yuǎn)較酶和激素類標(biāo)志物敏感和特異，它們的誕生促進(jìn)了腫瘤標(biāo)志物學(xué)的發(fā)展和臨床應(yīng)用。

糖蛋白類抗原可粗分為兩類；CA125、CA15-3、CA549、CA27-29（“CA”，意味著癌癥，后面的數(shù)字往往代表了制造該抗原的腫瘤細(xì)胞系編號）是哺乳動物上皮細(xì)胞分泌的大分子黏蛋白，具中有些，如CA15-3、CA549、CA27-29，實際上是異構(gòu)體，都是乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物；而CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242是唾液酸巖藻糖的衍生物，常為消化道腫瘤、胰腺癌的標(biāo)志物。

檢測方法：一般為電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

1.CA125

CA125是由鼠抗人乳頭狀囊性卵巢上皮細(xì)胞系OC125制備而成。OC125的抗原決定簇和胚胎發(fā)育期卵巢腔上皮的大分子的糖蛋白相關(guān)，能檢測出常見的非黏液性卵巢上皮細(xì)胞癌，但不易測出內(nèi)膜細(xì)胞癌和透明細(xì)胞癌。

健康人群血清CA125含量很低，其上限為35kU/L。

臨床意義：50%的Ⅰ期卵巢癌患者和90%的Ⅱ期以上的卵巢癌患者血清CA125升高，CA125值和腫瘤大小、腫瘤分期相關(guān)。CA125在鑒別良惡性卵巢包塊方面特別有價值，敏感性為78%、特異性為95%、陽性預(yù)測值為82%、陰性預(yù)測值為91%，能協(xié)助制訂正確的手術(shù)方案。當(dāng)CA125水平低于65kU/L時，卵巢癌患者的5年生存率為42%，生存率高于CA125>65kU/L者。利用CA125還可判斷殘存腫瘤情況，CA125估計再手術(shù)的敏感性為50%，特異性為96%，第一個化療周期后CA125水平如能降至原來水平的1/10，表明病情轉(zhuǎn)歸良好。此外CA125預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的精確度為75%。從CA125升高到出現(xiàn)臨床癥狀大約3~4個月。CA125是少數(shù)正在試用于普查的腫瘤標(biāo)志物。在化療時，CA125會出現(xiàn)假性降低。CA125常和CEA聯(lián)合測定，計算兩者比例較單一標(biāo)志物好，可提高檢出卵巢癌的敏感性和特異性。除了卵巢癌，CA125在子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌和腸道癌癥中均可升高。在某些良性疾病，如肝炎、肝硬化、子宮內(nèi)膜異位癥、心包炎、早期妊娠、婦女黃體期也可升高。

2.CA 15-3

CA15-3包含兩種抗體，一是用鼠抗人乳腺癌肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移株的膜的單克隆抗體DF3制備的，還有一種抗體115DB是鼠抗人乳小脂球抗體。和DF3抗體反應(yīng)的是分子量為30~45kD的糖蛋白分子，多態(tài)的上皮黏蛋白（Mucin）。在健康人群，血清CA15-3參考值上限為25kU/L。5.5%的正常人、23%的原發(fā)性乳腺癌患者和69%的有轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者超過了參考值水平。在另一些惡性腫瘤中也能見到CA15-3升高，這包括80%的胰腺癌、71%的肺癌、68%的乳腺癌、64%的卵巢癌、63%的直腸癌、28%的肝癌；CA15-3升高還可見于一些良性疾病，如肝病和良性乳腺?。?6%）。

由于原發(fā)性乳腺癌CA15-3升高不顯著，因而CA15-3常用于轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的治療監(jiān)視和預(yù)后判斷；大量的研究表明Mucin作為一種腫瘤相關(guān)蛋白，在乳腺癌中高度異常表達(dá)，是乳腺癌的重要生物學(xué)指標(biāo)、CA15-3、CA27-29、MCA、BCM等都是Mucin，其抗原決定簇僅有微小差別。在乳腺癌等多種腫瘤中，Mucin發(fā)生以下變化：①表達(dá)增高，且表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)。②細(xì)胞表面的極性分布喪失，整個細(xì)胞表面及胞漿都能表達(dá)Mucin 1。③結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，出現(xiàn)了新的肽鏈及糖鏈表位。這種質(zhì)和量的變化使Mucin 1成為一個觀察腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。1997年美國FDA批準(zhǔn)Mucin 1（CA15-3）作為Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌復(fù)發(fā)的檢測指標(biāo)。

當(dāng)CA15-3比原來水平升高25%預(yù)示病情進(jìn)展或惡化，無變化意味著病情穩(wěn)定。由于CA15-3對轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷的敏感性和特異性均優(yōu)于CEA，因而成為診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選指標(biāo)。ASCO建議認(rèn)為Mucin 1抗體（CA15-3、CA549、MCA等）可用于分期，乳腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者該抗體陽性率分別為5%~30%、15%~50%、60%~70%、65%~90%，并認(rèn)為CA 27-29檢測乳腺癌比CA15-3更敏感。

3.CA27-29

CA27-29是由乳腺癌轉(zhuǎn)移至腹腔積液中的細(xì)胞作為抗原所誘導(dǎo)的抗體（B27.29）組成的，在競爭抑制試驗中，B27.29抗體可和DF3抗體有效競爭，均可和CA27-29及CA15-3抗原結(jié)合。CA27-29的參考值上限為36.4kU/L。

CA27-29臨床作用和CA15-3一樣，但診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特異性和敏感性兩者略有差別。ASCO關(guān)于乳腺癌應(yīng)用指南提出：CA27-29發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的敏感性高于CA15-3。

4.CA549

CA549是酸性糖蛋白，用SDS-PAGE電泳可分離出分別為兩條帶。CA549和CA15-3來自相同的復(fù)合物分子不同的抗原決定簇，所以兩者特性有許多相似之處。在健康婦女中，95%CA549水平低于11kU/L，妊娠婦女和良性乳腺瘤、肝病患者CA549略微升高，非乳腺癌，如卵巢癌（50%）、前列腺癌（40%）、肺癌（30%）CA549也可上升。

作為乳腺癌標(biāo)志，CA549在腫瘤早期陽性率較低，陰性預(yù)測值僅為51%，所以它和CA15-3一樣都不宜作為普查指標(biāo)。但它有很高的特異性，陽性預(yù)測值達(dá)93%，臨床常把CA549升高看成乳腺癌復(fù)發(fā)的信號，CA549已處于穩(wěn)定或下降時，突然的升高意味著轉(zhuǎn)移。

5.CA19-9

CA19-9是大分子的糖蛋白抗原。CA19-9抗原決定簇是唾液酸化Ⅱ型乳酸巖藻糖，是腫瘤細(xì)胞神經(jīng)節(jié)苷脂。它存在于胰腺、膽道、胃、腸、子宮內(nèi)膜、唾液腺上皮上。它和CEA的抗原決定簇性質(zhì)相近，實際上，早期的抗CEA多克隆抗體試劑盒也有抗CA19-9抗體。CA19-9正常參考值上限為37kU/L，99%的正常人<37kU/L。

CA19-9臟器特異性不強(qiáng)，在各種腺癌中都可升高，99%的胰腺癌、67%的肝膽管癌、40%~50%的胃癌、30%~50%的肝癌、30%的直腸癌、15%的乳腺癌CA19-9升高，有報道說10%~20%的良性胰腺炎和胃腸道疾病CA19-9均可升高，但其值很少超過120kU/L。CA19-9水平還和胰腺癌的分期有關(guān)，CA19-9在37~1000kU/L時，有67%的患者可經(jīng)手術(shù)切除，當(dāng)CA19-9>1000kU/L時僅有5%的患者可以手術(shù)治療。當(dāng)胰腺癌患者復(fù)發(fā)時，CA19-9異常出現(xiàn)在有放射或臨床癥狀前1~7個月。

6.CA50

CA50和CA19-5、CA19-9有很小的差別。CA50主要識別上皮細(xì)胞癌中唾液酸基，這一抗原也可為CA19-9所識別。CA50來自抗直腸腺癌細(xì)胞系抗體，CA50抗體可識別含兩個碳水化合物的抗原決定簇，這一抗原在血清中的存在形式是糖蛋白，是去巖藻糖基的CA19-9，唾液酸化的Ⅰ型乳糖系四糖，在組織中的存在形式是神經(jīng)節(jié)苷脂。不同的方法測得的血清CA50的正常參考值不同，大致為14~20kU/L。

CA50升高最多見于消化道癌癥，其陽性率如下：食管癌41%~71%，胃癌41%~71%，膽管癌58%~70%，肝癌14%~78%。CA50診斷胰腺癌陽性率最高，達(dá)80%~97%，診斷直腸癌陽性率依病情輕重而不同，Duke A級為19%~43%，B級為30%~59%，C級和D級均為53%~73%。有人認(rèn)為CA19-9和CA50有互補(bǔ)作用，同時測定可以提高檢測的特異性和敏感性。CA50在消化系統(tǒng)的良性病變，如胰腺炎、膽管病、肝病中也有一定的陽性率。

7.CA242

CA242是胰腺和直腸癌的標(biāo)志物，抗體來自直腸癌細(xì)胞系，CA242能識別CA50和CA19-9的抗原決定簇。CA242的參考水平為20kU/L，5%~33%的良性疾病，如直腸、胃、肝、胰和膽道疾病CA242可升高；68%~79%的胰腺癌患者，55%~85%的直腸癌患者，44%的胃癌患者CA242＞20kU/L。CA242、CA50和CA19-9相關(guān)系數(shù)在0.81~0.95，三者作用十分近似，比較起來CA19-9的敏感性和特異性好一些更為常用。

8.CA72-4

CA72-4含有兩種抗體，B72.3是抗乳腺癌肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞株單抗，CC49的抗原來自直腸腺癌株。CA72-4的正常值為6kU/L。

CA72-4升高可見于下列情況：3.5%的健康人，6.7%的胃腸道疾病，40%的胃腸道癌，36%的肺癌，24%的卵巢癌。CA72-4的敏感性不高，但它和CEA在診斷腫瘤時有互補(bǔ)作用，兩者同時使用可提高診斷胃癌的敏感性和特異性。有人研究，如果癌瘤完全切除，CA72-4在23.3天內(nèi)降至正常，故人們認(rèn)為CA72-4是疾病分期和判斷胃、腸道癌癥患者是否有殘存腫瘤的良好指標(biāo)。

隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，人們把目光逐漸轉(zhuǎn)向了癌基因。目前，腫瘤癌基因的異常表達(dá)已公認(rèn)是腫瘤發(fā)生的起因，但由于癌基因僅存在于細(xì)胞中，故無法作為常規(guī)無創(chuàng)檢查。隨檢測技術(shù)的進(jìn)步，人們開始考慮利用血清出現(xiàn)的癌基因表達(dá)蛋白作為腫瘤標(biāo)志物。迄今為止，雖然已發(fā)現(xiàn)了近100種癌基因和腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但僅有少數(shù)幾種可在血清中檢出。

    檢測方法：分子診斷技術(shù)如基因測序，核酸雜交、PCR等。

（一）ras基因蛋白

ras族基因編碼酪氨酸激酶，位于人類1號染色體短臂，由K-ras、H-ras和N-ras組成，在DNA水平上三者高度同源，均有4個外顯子，相互間同源性達(dá)85%。當(dāng)ras基因的第12位、第13位、第61位堿基發(fā)生點突變，編碼產(chǎn)物發(fā)生變化，這是癌癥形成的關(guān)鍵一步，又稱啟動基因。臨床上ras基因突變多見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道腫瘤、乳腺癌，在上述疾病時ras基因突變后的表達(dá)產(chǎn)物p21蛋白增加并且和腫瘤的浸潤度、轉(zhuǎn)移相關(guān)，在腫瘤患者ras基因的突變率約為15%~20%。也有研究指出p21在良惡性之間無鑒別價值，如胃良性病變、腸化和異型增生上皮中ras的陽性率與胃癌組織陽性率無顯著差異。

（二）myc基因蛋白

myc基因是從白血病病毒中發(fā)現(xiàn)的，它和轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)有關(guān)，myc家族也有4個：c-myc、N-myc、L-myc、R-myc，其中c-myc研究最詳細(xì)，它由3個外顯子組成，其表達(dá)蛋白是磷酸蛋白p42，myc基因和DNA合成、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化相關(guān)，尤其在G1期和S期myc表達(dá)最強(qiáng)。最早人們在B淋巴細(xì)胞瘤、T淋巴細(xì)胞瘤、肉瘤、內(nèi)皮瘤病發(fā)現(xiàn)myc基因的激活，以后又發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌、幼兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床進(jìn)展和myc基因表達(dá)擴(kuò)增有關(guān)，而且多見于轉(zhuǎn)移的腫瘤組織，目前myc基因蛋白標(biāo)志物主要用于判斷腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

（三）erbB-2基因蛋白

erbB-2基因又稱HER-2/neu基因，它屬于src癌基因家族，和表皮生長因子受體（EGFR）同源，在結(jié)構(gòu)和功能上都和EGFR相似。能激活酪氨酸激酶。erbB-2基因通過基因擴(kuò)增而激活，多見于乳腺癌（ Paget病）、卵巢癌和胃腸道腫瘤。雖然erbB-2基因蛋白在診斷乳腺癌中的陽性率不高，僅為25%~30%，但它在乳腺癌診斷中特別有價值，它和腫瘤的大小、雌激素受體、孕酮受體一樣可判斷患者的預(yù)后，其準(zhǔn)確性只比轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的淋巴結(jié)數(shù)目略差，在乳腺癌診斷中被看做一個獨立的指標(biāo)。erbB-2基因蛋白增加，患者預(yù)后較差，極易復(fù)發(fā)，存活期短。

（四）p53抑癌基因蛋白

p53基因是一種抑癌基因，位于17號染色體短臂（17p13），通過控制細(xì)胞進(jìn)入S期而控制細(xì)胞分化，監(jiān)視細(xì)胞基因組的完整性，阻止具有癌變傾向的基因突變的發(fā)生。野生型的p53基因突變使這一控制作用消失，誘發(fā)腫瘤。p53基因的產(chǎn)物為p53蛋白，是由393個氨基酸組成的含磷蛋白。p53基因的點突變常見第175、218、273位的堿基對變異，而在肝癌細(xì)胞中p53基因第249位的堿基對由鳥嘌呤變成胸腺嘧啶。突變的p53蛋白半壽期較長，由于許多腫瘤與p53抑癌基因異常有關(guān)，因而人體大部分腫瘤都可測到突變的p53蛋白，尤其是乳腺癌、胃腸道腫瘤、肝細(xì)胞癌及呼吸道腫瘤，陽性率為15%~50%。

（五）bcl基因蛋白

bcl基因是在造血系統(tǒng)腫瘤中首先發(fā)現(xiàn)的一個癌基因，它位于18號染色體長臂，由3個外顯子組成，通過抑制細(xì)胞死亡而參與腫瘤的發(fā)生。除正常造血組織外，bcl基因主要分布在腺上皮、外分泌腺體的導(dǎo)管細(xì)胞和增殖細(xì)胞上。此外，bcl基因在小兒腎臟和腎臟腫瘤上均有高度的表達(dá)。bcl基因在各類淋巴瘤、急慢性白血病、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和甲狀腺髓樣癌等病中均可呈陽性。

唾液酸酰基轉(zhuǎn)移酶、唾液酸和多胺均屬于腫瘤標(biāo)志物，較難歸類，暫稱為其他腫瘤標(biāo)志物。

1. 唾液酸

唾液酸（SA）是細(xì)胞膜糖蛋白的重要組成部分，與生物體的許多生物學(xué)功能有關(guān)，且與細(xì)胞惡變、癌轉(zhuǎn)移、浸潤、失去接觸性抑制、細(xì)胞黏附性降低以及腫瘤抗原性密切相關(guān)。早在1976年就發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞表面的唾液酸糖蛋白活性升高，最高值為對照組的4倍，并和腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。唾液酸又稱總唾液酸（TSA）中，其中脂結(jié)合唾液酸（LSA）更敏感、更特異，應(yīng)用更多。由于唾液酸和多種腫瘤有關(guān)，臨床常把唾液酸看成廣譜腫瘤標(biāo)志物。和其他標(biāo)志物結(jié)合，可以提高診斷的敏感性和特異性。

檢測方法：一般為電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

    2. 唾液酸?；D(zhuǎn)移酶

唾液酸?；D(zhuǎn)移酶（ST）是神經(jīng)節(jié)苷脂的成分之一，它催化N-乙酰神經(jīng)氨酸（即唾液酸）轉(zhuǎn)移至糖蛋白或糖脂受體上，與細(xì)胞膜形成和維持正常功能有關(guān)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及細(xì)胞溝通上起重要作用。在腫瘤發(fā)生時，血中唾液酸和唾液酸酸基轉(zhuǎn)移酶濃度都會升高。有3種唾液酸酰基轉(zhuǎn)移酶和癌腫有關(guān)：脂質(zhì)唾液酸?；D(zhuǎn)移酶（LASA），糖蛋白結(jié)合?；D(zhuǎn)移酶（GPSA）以及游離唾液酸?；D(zhuǎn)移酶（FSA）。GPSA的敏感性和特異性高于其他唾液酸成分，但由于分離和提純較困難，目前臨床常測定的唾液酸酰基轉(zhuǎn)移酶多為LASA和GPSA的混合物，稱為唾液酸酶。FSA由于目前尚無靈敏的檢測方法，因而臨床較少使用；TSA、LSA和LASA都是臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物，其臨床價位近似。據(jù)報道，患肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、胃腸道腫瘤、耳鼻咽喉癌、血液系統(tǒng)腫瘤的患者血和尿中的TSA和LASA濃度均見升高，但陽性率報道不一，介于61%~80%之間，假陽性率為12%~21%，主要見于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病和肝臟疾病。

檢測方法：一般為電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和酶聯(lián)免疫法都可以用來測定。

3.多胺

多胺是氨基酸的分解產(chǎn)物。多胺是一類直鏈脂肪，在體內(nèi)有3種形式：腐胺、精胺和精脒。大部分多胺是由鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶作用下轉(zhuǎn)化而來，細(xì)胞快速生長促使多胺生成增加，而多胺的增加又為細(xì)胞快速生長提供了條件。腫瘤具有快速生長的特點，所以腫瘤患者血清和尿中的多胺均會升高。血清中以腐胺升高最為常見。其次是精脒，且多胺的增長和腫瘤的生長相一致，是追蹤病情的比較理想的指標(biāo)。有人認(rèn)為血清精脒是了解腫瘤細(xì)胞破壞的指標(biāo)，可借此判斷化療藥物的療效，腐胺水平和細(xì)胞增殖有關(guān)，它可用于評估腫瘤的生長速度。多胺是一個比較敏感的廣譜腫瘤標(biāo)志物，但只有用高效液相色譜（HPLC）熒光衍生法測定，因而至今仍然難以在臨床推廣。

檢測方法：一般為電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫法和色譜法都可以用來測定。

由于大部分單個標(biāo)志物敏感性或特異性偏低，不能滿足臨床需要。近十年來，理論上和實踐上都提倡一次同時測定多個標(biāo)志物，提高敏感性和特異性。腫瘤是由單一變異細(xì)胞多次克隆的結(jié)果，增長至特定體積的瘤組織有一較長的發(fā)展期。細(xì)胞在倍增時，遺傳基因不穩(wěn)定，容易發(fā)生變異飛突變。在最初的克隆后出現(xiàn)的亞群中，有些可能發(fā)展較快，有的亞群可能死亡，最后發(fā)展快的一群占了優(yōu)勢，但腫瘤仍保留了占少數(shù)的亞群的特性。在一個腫瘤中，存在著不同特性的細(xì)胞，在生長速率、表面受體、免疫特性、浸潤性、轉(zhuǎn)移性、對細(xì)胞毒性藥物反應(yīng)方面均可能不同。發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管型乳腺癌存在雜合的亞群組，在組織學(xué)有多態(tài)性，臨床特性多處不同。仔細(xì)觀察培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞株，也能見到異類細(xì)胞的存在。LNCaP、PC-3和DU145三株細(xì)胞都來自轉(zhuǎn)移性前列腺癌，但只有LNCaP株有較高的PSA，所有三株細(xì)胞都表達(dá)酸性磷酸酶，但在量上差別很大，這解釋了為什么有20%的前列腺癌患者PSA始終呈陰性的原因。臨床實踐也表明，腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可以提高檢測的敏感性，而當(dāng)前絕大多數(shù)實驗室也在用腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，但無權(quán)威的定論。基本原則是選用不同性質(zhì)、互補(bǔ)的、相對敏感的3~4個標(biāo)志物組成標(biāo)志群。應(yīng)用過多的標(biāo)志物浪費人力和財力，也會增加假陽性比例。常見腫瘤的多標(biāo)志物組合（表15-1）。

表15-1 主要腫瘤的多標(biāo)志物組合