阿爾茨海默癥（AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征在于記憶和認(rèn)知功能的進(jìn)行性惡化。關(guān)于阿爾茨海默癥的致病理論存在多個(gè)假說(shuō)，當(dāng)下主流的包括遺傳因素致病假說(shuō)、β-淀粉樣蛋白假說(shuō)、tau 蛋白假說(shuō)。

其中，關(guān)于β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)不斷增加。所謂β-淀粉樣蛋白假說(shuō)，即已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀的阿爾茨海默癥患者的大腦中含有大量的β-淀粉樣蛋白（即斑塊）沉積。目前治療方法大都側(cè)重于清除斑塊，但迄今為止，這些嘗試收效甚微。究其緣由，研究人員認(rèn)為，是因?yàn)闆](méi)有很好地理解其潛在的病理機(jī)制。

DOI: 10.1126/science.aay0198

近日，來(lái)自德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的一個(gè)團(tuán)隊(duì)找到了阿爾茨海默癥患者學(xué)習(xí)和記憶受損線索——興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸導(dǎo)致的神經(jīng)元“過(guò)度活躍”。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Science》雜志上。值得關(guān)注的是，這是首個(gè)揭示阿爾茨海默癥早期細(xì)胞功能障礙機(jī)制的研究。

Arthur Konnerth（左）和Benedikt Zott（右）圖片來(lái)源：TUM

TUM的神經(jīng)科學(xué)高級(jí)教授Arthur Konnerth解釋說(shuō)，及早發(fā)現(xiàn)和治療阿爾茨海默癥至關(guān)重要。過(guò)渡活躍的神經(jīng)元發(fā)生在非常早期的階段——遠(yuǎn)在患者出現(xiàn)失憶之前，因此，我們把目光聚焦于此。由于神經(jīng)元病理性過(guò)度激活，大腦中連接的神經(jīng)元不斷接收錯(cuò)誤信號(hào)，導(dǎo)致信號(hào)處理能力受損。

谷氨酸是“關(guān)鍵”

我們知道，神經(jīng)元使用一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)來(lái)相互交流。而谷氨酸正是這些化學(xué)物質(zhì)中最重要的一種，它可以激活連接的神經(jīng)元。具體來(lái)說(shuō)，谷氨酸在兩個(gè)神經(jīng)元之間的連接位點(diǎn)（突觸）釋放，然后從那里快速移除谷氨酸分子以允許下一個(gè)信號(hào)的傳輸。這個(gè)過(guò)程一方面是通過(guò)泵分子主動(dòng)發(fā)生，另一方面通過(guò)谷氨酸沿著膜的簡(jiǎn)單輸送被動(dòng)地發(fā)生。

海馬體中的神經(jīng)元，一個(gè)用于學(xué)習(xí)和記憶的大腦區(qū)域，在阿爾茨海默癥的早期階段已經(jīng)受損。圖片來(lái)源：TUM

研究人員發(fā)現(xiàn)，在過(guò)度活躍的神經(jīng)元的突觸間隙中，谷氨酸濃度較高且持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。這背后就是β-淀粉樣蛋白分子在“作祟”，它阻止谷氨酸從突觸間隙轉(zhuǎn)運(yùn)出去。研究小組還使用患者樣本中的β-淀粉樣蛋白分子和各種小鼠模型測(cè)試了這一機(jī)制，都獲得了相似的結(jié)果。

早期治療策略的啟示

研究小組還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)阻滯是由β-淀粉樣蛋白的早期可溶性形式介導(dǎo)的，而不是由斑塊介導(dǎo)的。β-淀粉樣蛋白最初以單分子形式（單聚體）出現(xiàn)，然后聚集成雙分子形式(雙聚體)和更大的鏈，最終形成斑塊。這也解釋了為何許多以β-淀粉樣蛋白假說(shuō)為依據(jù)的藥物都收效甚微，因?yàn)檫@些藥物大多在患者“已經(jīng)出現(xiàn)輕微癥狀”的時(shí)候使用，其實(shí)這時(shí)已經(jīng)晚了。此外，研究人員還根據(jù)該研究成果提出了一個(gè)阿爾茨海默病的疾病模型。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，Konnerth與他的博士生Benedikt Zott和整個(gè)研究團(tuán)隊(duì)一起，成功地確定了阿爾茨海默癥患者大腦早期紊亂的原因和觸發(fā)因素。這一發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法開辟了道路。

End

[1]Direct toxic action of beta-amyloid identified

[2]Early network dysfunction in Alzheimer's disease

[3] Direct toxic action of beta-amyloid identified