CheckMate 017和CheckMate 057研究是Nivolumab兩項(xiàng)關(guān)鍵大型開放隨機(jī)的III期研究，也是免疫抑制劑開啟NSCLC治療大門的經(jīng)典研究。該研究主要評估Nivolumab（3 mg/kg，q2w）與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽（75 mg/m2，q3w）在既往含鉑雙藥化療期間或之后進(jìn)展的晚期NSCLC患者中的療效和安全性，對照組進(jìn)展后允許交叉。兩項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)均為OS。

2015年ASCO首次報(bào)道了CheckMate 017/057的1年生存率結(jié)果，在鱗癌組中，nivo vs 多西他賽為42% vs 24%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%；非鱗癌組為51% vs 39%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%?；谶@兩項(xiàng)研究結(jié)果，Nivolumab成功獲得了單藥二線治療晚期NSCLC的適應(yīng)證。

研究設(shè)計(jì)

本次WCLC大會(huì)公布了這兩項(xiàng)研究的5年生存數(shù)據(jù)結(jié)果，經(jīng)過5年隨訪，接受nivo治療的患者有50例存活，接受多西他賽治療的患者有9例。nivo vs多西他賽5年OS率為13.4% vs 2.6%（HR=0.68 [95％CI，0.59-0.78]），同時(shí)在治療有效的患者中，32％接受nivo治療的患者在5年時(shí)依舊應(yīng)答，而多西他賽組中已無應(yīng)答患者，兩組中位DOR分別為19.9個(gè)月vs 5.6個(gè)月。5年生存數(shù)據(jù)顯示，nivo較多西他賽顯著提高長期生存達(dá)5倍，免疫治療一旦起效療效持久，驗(yàn)證了免疫治療長期生存的優(yōu)勢。

5年OS

5年P(guān)FS和DOR

基于不同PD-L1表達(dá)水平的晚期NSCLC二線研究現(xiàn)有數(shù)據(jù)

SHR-1210-II-201是由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授牽頭的一項(xiàng)前瞻性II期傘式研究，在既往接受過治療的中國晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，探索了不同PD-L1表達(dá)水平患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療的療效和安全性。研究納入在鉑類雙藥化療期間或之后進(jìn)展的EGFR和ALK突變陰性的NSCLC患者，基于PD-L1表達(dá)水平分配到4個(gè)亞組中。對于EGFR或ALK突變陽性的患者，如果其接受過至少一線TKI治療、且腫瘤PD-L1表達(dá)≥50％，也可納入到研究中。所有患者均接受卡瑞利珠單抗200 mg q2w治療，直至無臨床獲益。該研究的主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），其他研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性等。 

研究設(shè)計(jì)

在所有接受篩查的259例患者中，229例患者可進(jìn)行病理評估。在PD-L1表達(dá)方面，47.6%（109/229）患者PD-L1<1%，27.1%（62/229）患者PD-L1≥1%～<25%，8.7%（20/229）患者PD-L1≥25%～＜50%，16.6%（38/229）患者PD-L1≥50%。 

患者基線特征

研究最終共納入了146例患者，ITT人群的ORR為18.5%[95%可信區(qū)間（CI） 12.6%～25.8%]。亞組分析顯示，PD-L1表達(dá)與療效呈正相關(guān)；在EGFR突變的患者中未觀察到疾病緩解。此外，應(yīng)答患者具有長久的持續(xù)緩解，其中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為15.1個(gè)月（95%CI 5.5個(gè)月～NR）。所有患者的中位PFS為3.2個(gè)月（95%CI 2.0個(gè)月～3.4個(gè)月)，中位OS為19.4個(gè)月（95%CI 11.6個(gè)月～NR）。 

療效數(shù)據(jù) 

 ITT人群PFS 

                   不同PD-L1表達(dá)水平隊(duì)列的PFS

在安全性上，任意級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為87%，其中≥3級TRAEs發(fā)生率為17.1%，13.7%患者出現(xiàn)嚴(yán)重TRAEs，13.7%患者因TRAEs導(dǎo)致劑量調(diào)整或中斷，4.8%患者因TRAEs導(dǎo)致治療停止。 

≥5%的治療相關(guān)不良事件

這是第一個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑在既往接受過治療的中國晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的研究數(shù)據(jù)，與二線化療的既往數(shù)據(jù)相比，卡瑞利珠單抗在ORR、PFS和OS上都有所提高。其中，PD-L1<1%的患者療效與二線單藥化療相似，而PD-L1表達(dá)越高的患者，越能從卡瑞利珠單抗治療中獲益。PD-L1≥25%的患者的ORR、PFS和OS均與一線雙藥化療相當(dāng)。同時(shí)，卡瑞利珠單抗耐受性良好。 

S1400I研究是第一個(gè)在晚期肺鱗癌二線治療中對比免疫單藥治療（Nivolumab）和免疫聯(lián)合治療（Nivolumab+Ipilimumab）的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)。研究共納入252例患者，其中聯(lián)合組125例，單藥組127例，nivo劑量為3mg/kg，q2w，ipi劑量為1mg/kg，q6w。無論患者PD-L1表達(dá)水平如何均可入組。研究的主要終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)是研究者評估的PFS及ORR。 

研究設(shè)計(jì)

很遺憾這項(xiàng)研究在中期分析時(shí)因無效而終止。聯(lián)合組和單藥組的mOS為10.0 個(gè)月vs 11.0個(gè)月（HR=0.97，P=0.82），mPFS為3.8 個(gè)月vs 2.9 個(gè)月（HR=0.84, P=0.19），兩組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。兩組的ORR分別為18% vs 17%。不同TMB表達(dá)水平及PD-L1表達(dá)水平的患者，其療效不存在顯著差異。僅僅在TMB≥10，PD-L1表達(dá)為0的患者中，聯(lián)合治療可以改善患者的生存（HR 0.39，P=0.004）。兩組之間3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39%和31%，分別有25%和16%的患者因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。 

OS和PFS數(shù)據(jù) 

 不同PD-L1水平和TMB cut-off 10 Mt/Mb的OS

同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，作為單一的生物標(biāo)志物，無論是PD-L1或是TMB均不能很好的區(qū)分nivo聯(lián)合ipi和nivo單藥治療的療效。 

TMB與PD-L1之間無明顯相關(guān)性 

本次會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)Pembrolizumab聯(lián)合多西他賽對比多西他賽二線治療晚期NSCLC的前瞻性II期研究結(jié)果。研究納入了78例既往治療進(jìn)展的晚期NSCLC，二線接受pembro+多西他賽vs多西他賽單藥治療。 

研究流程

結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR提高了接近20%（42.5% vs 15.8%，P=0.01）。同時(shí)欣喜的發(fā)現(xiàn)，對于EGFR突變患者，聯(lián)合組亦有療效，ORR高達(dá)58.3%，而多西他賽組只有23.1%。 

ORR數(shù)據(jù)

另外，聯(lián)合治療組較多西他賽組mPFS也顯著延長（9.5個(gè)月vs 3.9個(gè)月，P＜0.001）。PFS獲益同樣見于EGFR突變的患者（6.8 vs 3.5個(gè)月，P=0.037）。 

PFS數(shù)據(jù)

Keynote 010研究中pembro單藥二線治療PD-L1 ≥1%的晚期NSCLC的ORR為18%，PFS為4個(gè)月，而該研究將pembro聯(lián)合多西他賽后，ORR和PFS均提高了超過一倍，并且不需檢測PD-L1表達(dá)水平，同時(shí)對于EGFR陽性患者也有效。

另一項(xiàng)回顧性研究分析了148例二線及以上NSCLC患者接受免疫治療的療效，其中32例患者接受免疫聯(lián)合化療治療，116例患者接受免疫單藥治療。結(jié)果顯示，在二線及以上晚期患者中，免疫聯(lián)合化療較免疫單藥治療可顯著延長患者的PFS（6.1個(gè)月vs 2.5個(gè)月，P=0.008），同時(shí)亦可提高ORR（28.1% vs 13.8%，P=0.055）。

兩項(xiàng)研究均提示了在晚期NSCLC二線治療中，免疫聯(lián)合化療較免疫單藥顯示出更好的療效，值得未來做進(jìn)一步大樣本研究的探索。 

這是一項(xiàng)由上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭的國內(nèi)多中心Ⅱ期臨床研究，研究共納入了40例先前接受EGFR-TKI治療失敗，同時(shí)未伴有T790M突變或接受奧希替尼治療失敗的EGFR激活突變患者，接受240mg或360mg固定劑量的特瑞普利單抗（Q3W）聯(lián)合培美曲塞和卡鉑4～6個(gè)周期，后續(xù)接受特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至疾病進(jìn)展（PD）或不能耐受毒性。研究主要終點(diǎn)為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括安全性、ORR、DOR、DCR、PFS、OS等。 

研究設(shè)計(jì)

全組40例患者納入評估，確認(rèn)的ORR為50%（95%CI：33.8%～66.2%），20例達(dá)到PR，15例SD，DCR達(dá)87.5%（95%CI：73.2%～95.8%）；DoR為7.0個(gè)月，整體人群的mPFS為7.0個(gè)月（95%CI：4.8個(gè)月～10.3個(gè)月）。 

主要終點(diǎn)ORR                                整體人群PFS

亞組分析顯示，PD-L1陽性患者ORR為60%，mPFS達(dá)8.3個(gè)月；PD-L1陰性患者ORR為38.9%，mPFS為5.7個(gè)月。根據(jù)基因突變類型：EGFR L858R突變患者ORR為58.9%，mPFS為7.1個(gè)月；19Del患者ORR為43.5%，mPFS為5.1個(gè)月。以患者TMB狀態(tài)前20% 4.6Muts/Mb為界，TMB≥4.6Muts/Mb，ORR為50.0%，mPFS為7.1個(gè)月；TMB＜4.6Muts/Mb，ORR為50.0%，mPFS為5.6個(gè)月。在PD-L1陽性、EGFR L858R突變或TMB高患者中可以觀察到更好的ORR和/或PFS，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 

PFS亞組分析

安全性方面，≥3級TRAEs為55%，常見不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血等。≥3級irTRAEs為7.5%，聯(lián)合治療方案安全可耐受。 

KEYNOTE-024研究是在PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者中，一線接受Pembrolizumab單藥治療對比含鉑雙藥化療的有效性和安全性的III期隨機(jī)對照研究。之前的研究結(jié)果顯示，pembro顯著延長患者的OS和PFS，同時(shí)提高ORR。KEYNOTE-024研究為Chemo-Free提供了依據(jù)，由此pembro被批準(zhǔn)用于PD-L1表達(dá)≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。 

研究流程 

患者基線特征

本次WCLC上更新了3年生存隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，免疫治療組和標(biāo)準(zhǔn)化療組的mOS為26.3個(gè)月 vs 14.2個(gè)月，3年OS率為43.7% vs 24.9%。同時(shí)，免疫治療的整體安全性與化療相比更好。

 3年OS數(shù)據(jù) 

緩解率數(shù)據(jù) 

安全性數(shù)據(jù) 

在KEYNOTE-024研究的基礎(chǔ)上，KEYNOTE-042試圖讓更多的患者從pembro單藥治療中獲益，進(jìn)一步擴(kuò)大Chemo-Free的受益人群。KEYNOTE-042研究評估了pembro對比鉑類為基礎(chǔ)化療一線治療PD-L1 TPS≥1％的晚期NSCLC患者的療效和安全性。對于PD-L1≥50%、≥20%和≥1%患者，相比單純化療，pembro單藥治療都能顯著改善OS。由此pembro適用范圍得以擴(kuò)大，被批準(zhǔn)用于EGFR/ALK野生型、PD-L1表達(dá)≥1％的晚期NSCLC患者的一線治療。 

本次WCLC大會(huì)上，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授匯報(bào)了KEYNOTE-042中國研究的結(jié)果。研究結(jié)果與全球研究的主要終點(diǎn)一致，pembro單藥治療在中國患者中安全性良好，相比含鉑雙藥化療，能顯著改善PD-L1≥1%的患者的OS（20個(gè)月vs 14.0個(gè)月）。同時(shí)與全球研究相比，在PD-L1≥1%、≥20%和≥50%不同亞組的人群中，中國患者的生存獲益更為明顯，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)更多。 

中國人群的OS 

全球研究與中國研究OS比較

    在安全性方面，pembro單藥治療較傳統(tǒng)化療的整體治療相關(guān)不良事件及3-5級不良事件發(fā)生率均更低，顯示出免疫治療更好的安全性和耐受性。 

安全性數(shù)據(jù) 

本次大會(huì)公布了首個(gè)針對中國非鱗NSCLC患者的一線免疫聯(lián)合治療的III期臨床研究結(jié)果，也是國產(chǎn)PD-1抑制劑第一個(gè)III期臨床研究亮相國際舞臺。上海市肺科醫(yī)院周彩存教授口頭報(bào)告了該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)。SHR-1210-III-303（CAMEL）研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心III期研究，納入EGFR或ALK突變陰性的晚期非鱗NSCLC患者，以性別和吸煙史（≥20包/年與＜20包/年）作為分層因素，按1:1隨機(jī)分配為兩組，接受4～6個(gè)周期卡鉑（AUC=5）+培美曲塞（500 mg/m2），聯(lián)合或不聯(lián)合卡瑞利珠單抗（200 mg）治療，之后維持治療采用培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合卡瑞利珠單抗，每3周為一個(gè)治療周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。對于確認(rèn)疾病進(jìn)展的化療組患者，允許交叉使用卡瑞利珠單抗單藥治療。研究主要研究終點(diǎn)是盲法獨(dú)立中心審查（BICR）委員會(huì)依據(jù)RECIST v1.1評估的無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和總生存期（OS）等。 

研究設(shè)計(jì)

    研究共納入419例患者，其中205例分配至試驗(yàn)組，207例分配至對照組，患者中位隨訪11.9個(gè)月。 

患者基線特征

    結(jié)果顯示，在ITT人群中，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長患者中位PFS（11.3個(gè)月vs 8.3個(gè)月，HR=0.61，P=0.0002），PD-L1表達(dá)陽性患者PFS更長達(dá)到15.2個(gè)月。同時(shí)，聯(lián)合組的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、中位DoR（17.6個(gè)月vs 9.9個(gè)月）和中位OS（NR vs 20.9個(gè)月）均顯著優(yōu)于單純化療組。 

BICR評估的ITT人群PFS 

BICR評估的PD-L1陽性患者PFS 

ITT人群OS 

BICR評估的腫瘤緩解率

對于卡瑞利珠單抗獨(dú)特的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）這一不良反應(yīng)，研究中也做了相應(yīng)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)與沒有出現(xiàn)該反應(yīng)的患者PFS（15.2個(gè)月vs 6.0個(gè)月）和ORR（69.2% vs 28.3%）均有顯著差異，提示反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥可能為預(yù)測卡瑞利珠單抗療效相關(guān)的一個(gè)biomaker。

伴或不伴RCEP的PFS與ORR差異

在安全性方面，3/4級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率，聯(lián)合治療組為66.3%，單純化療組為45.9%。在免疫相關(guān)不良事件（irTRAEs）中，聯(lián)合治療組3級以上的不良反應(yīng)最高的發(fā)生率僅為3.4%，顯示出良好的安全性。此外，聯(lián)合組與單純化療組分別發(fā)生5例（2.4%）和4例（1.9%）TRAE導(dǎo)致的死亡。 

TRAEs≥20%

irTRAEs≥5%

對于EGFR或ALK驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的晚期非鱗NSCLC患者，一線卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，在PFS、ORR、DoR和OS方面均展現(xiàn)出顯著的臨床獲益，且不良反應(yīng)可耐受。卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療有望成為中國人群新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。 

CheckMate 817研究主要探索Nivolumab+Ipilimumab雙免疫組合方案在既往未接受過治療的晚期NSCLC患者（隊(duì)列A和隊(duì)列A1）中的療效和安全性。隊(duì)列A納入了391名ECOG PS 0～1的患者，隊(duì)列A1則由198名ECOG PS 2或ECOG PS 0～1但合并無癥狀的未治療腦轉(zhuǎn)移，或肝/腎功能損傷，或HIV感染的特殊患者（AOSP）組成；兩組均排除EGFR/ALK陽性患者。每組均接受nivo固定劑量（240mg，q2w）聯(lián)合低體重劑量ipi（1mg/kg，q6w），使用至2年或直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)為隊(duì)列A中3～5級TRAEs和irAEs；次要研究終點(diǎn)為PFS、ORR、DOR和隊(duì)列A的OS。 

隊(duì)列A的研究結(jié)果曾在2018年AACR上公布，固定劑量nivo聯(lián)合低體重劑量ipi的給藥模式，與既往根據(jù)體重劑量nivo（3mg/kg，q2w）給藥的研究中觀察到的療效和安全性是一致的。此次WCLC大會(huì)主要公布A1隊(duì)列ECOG PS 2或 AOSP的患者數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，不良事件發(fā)生率為67%，3～4級不良事件發(fā)生率為28%，主要表現(xiàn)為皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、消化道毒性、肝毒性、肺毒性、過敏/輸液反應(yīng)以及腎毒性。因3～4級TRAEs導(dǎo)致停止治療的比例為12%，因TRAEs導(dǎo)致的死亡僅為3例（2%），分別為4級免疫治療繼發(fā)性肌無力綜合征1例、4級間質(zhì)彌漫性肺炎1例和3級多發(fā)性肌炎1例。與既往發(fā)表的隊(duì)列A以及CheckMate 226安全性數(shù)據(jù)相比，雙免疫聯(lián)合方案在ECOG PS 2或合并特殊疾病的特殊人群中均觀察到一致的安全性。 

整體安全性數(shù)據(jù) 

常見不良反應(yīng)譜

    療效方面，盡管總體療效結(jié)果受到ECOG PS 2或者合并癥的影響，但患者通過雙免疫治療仍獲得了持久的應(yīng)答，整體mDOR還未達(dá)到（18.0～NR），mPFS為5.8個(gè)月，1年P(guān)FS率為35%。此外研究中還發(fā)現(xiàn)高TMB(≥10 mut/Mb)和高PD-L1表達(dá)(≥50%)與兩組PFS延長更加明顯。

   IMpower131研究對比了Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇（隊(duì)列A）、Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇（隊(duì)列B）以及單純卡鉑和白蛋白紫杉醇（隊(duì)列C）一線治療晚期肺鱗癌的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。

研究設(shè)計(jì)

相比單純化療，atezo聯(lián)合卡鉑+白蛋白紫杉醇延長了患者的PFS（6.3個(gè)月vs 5.6個(gè)月，HR=0.71）。本次大會(huì)公布了最終的OS數(shù)據(jù)，在ITT人群中，atezo聯(lián)合卡鉑+白蛋白紫杉醇和單純化療組的mOS為14.2個(gè)月vs 13.5個(gè)月（HR=0.88，95%CI 0.73～1.05；P=0.1581），未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 

 ITT人群OS

   基于PD-L1不同表達(dá)水平的亞組分析顯示，在PD-L1表達(dá)陰性以及低表達(dá)患者中，B組和C組的OS差異不明顯；而在PD-L1高表達(dá)亞組中，B組的中位OS高達(dá)23.4個(gè)月，顯著長于單純化療組的10.2個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)52%。

不同PD-L1表達(dá)水平的OS

    安全性方面，B組和C組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相當(dāng)，3-4級不良事件以及嚴(yán)重不良事件，B組較C組略有增加。 

安全性數(shù)據(jù) 

上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授匯報(bào)了一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。研究納入驅(qū)動(dòng)基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性、未經(jīng)治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，年齡18～75歲，ECOG 0～1分。給予信迪利單抗（200mg，q3w）和安羅替尼（12mg/d，吃2周停1周）治療，直至疾病進(jìn)展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要終點(diǎn)為ORR和安全性，次要終點(diǎn)包括DCR、PFS和OS。

 研究設(shè)計(jì)

研究入組22例患者，男性占95.5%，63.6%的患者有吸煙史，鱗癌占54.5%，4例患者合并腦轉(zhuǎn)移。其中21例患者進(jìn)行了PD-L1表達(dá)檢測，18例患者進(jìn)行了TMB檢測。結(jié)果顯示，16例患者達(dá)到PR，6例患者SD，ORR達(dá)72.7%，DCR為100%。同時(shí)，根據(jù)患者的PD-L1表達(dá)水平和TMB狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，在各亞組中均觀察到療效獲益。 

主要終點(diǎn)ORR 

根據(jù)不同PD-L1和TMB狀態(tài)的ORR亞組分析

數(shù)據(jù)截止時(shí)，81.8%（18/22）的患者仍在接受治療，僅2例患者發(fā)生PFS事件，PFS數(shù)據(jù)尚不成熟，預(yù)估6個(gè)月PFS率為93.8%(95%CI:63.23%～99.10%)。 

安全性方面，所有患者耐受性良好，未觀察到意料之外的毒性?！?級TRAEs為27.3%（6/22），且多數(shù)可逆可控。  

信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼在未經(jīng)治療的晚期NSCLC中展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性，且在各亞組中均顯示出獲益，值得擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。