在第二十二屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2019年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）學(xué)術(shù)年會期間，來自吉林省腫瘤醫(yī)院的程穎教授為大家解讀了小細(xì)胞肺癌（SCLC）免疫治療的最新研究進(jìn)展。

程穎教授大會發(fā)言

免疫治療開啟SCLC治療的新紀(jì)元

近年來，免疫治療在肺癌領(lǐng)域中大放光彩，也開啟了SCLC治療的新紀(jì)元。免疫靶向藥物正改變著SCLC臨床實(shí)踐，在SCLC中實(shí)現(xiàn)從后線治療到一線治療的跨越！

▍納武利尤單抗

CheckMate 032 研究評估了復(fù)發(fā)性SCLC患者三線或以上納武利尤單抗單藥治療的療效和安全性。研究結(jié)果顯示納武利尤單抗單藥用于復(fù)發(fā)性局限期或廣泛期SCLC可以取得11.9%的客觀緩解率（ORR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為17.9個(gè)月。納武利尤單抗率先實(shí)現(xiàn)SCLC三線治療突破，從而讓免疫治療明確了SCLC三線及以上治療標(biāo)準(zhǔn)選擇。

FDA也基于Checkmate 032 研究亞組分析結(jié)果，于2018年8月16日批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者，這也使得納武利尤單抗成為20年來SCLC獲批的首個(gè)新藥。

▍帕博利珠單抗

KEYNOTE-158研究是一項(xiàng)II期籃子研究，旨在評價(jià)帕博利珠單抗的抗腫瘤活性，納入了11個(gè)癌種的患者，包括SCLC。研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療晚期SCLC的總體ORR為18.7%；根據(jù)PD-L1表達(dá)情況的不同，患者療效也存在差異，PD-L1表達(dá)陽性患者ORR為35.7%。此外， PD-L1表達(dá)陽性患者中帕博利珠單抗單藥治療也觀察到PFS和OS的改善，帕博利珠單抗免疫治療成為SCLC三線治療的主力軍。

2019美國癌癥研究協(xié)會（AACR）公布了KEYNOTE-028和KEYNOTE-158這兩項(xiàng)研究的匯總分析，結(jié)果顯示帕博利珠單抗對先前至少接受≥二線治療的廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者顯示出良好的抗腫瘤活性，83例≥三線治療患者的OS達(dá)到7.7個(gè)月，大部分患者的DOR≥18個(gè)月，表現(xiàn)出應(yīng)答的持續(xù)性，進(jìn)一步支持將帕博利珠單抗單藥治療用于ES-SCLC三線治療或后續(xù)治療。

基于以上研究結(jié)果，于2019年6月17日，帕博利珠單抗獲批于已經(jīng)接受過鉑類為基礎(chǔ)的化療和至少一種其他前期療法后疾病繼續(xù)進(jìn)展的晚期SCLC，為三線治療再添主力軍。

▍Atezolizumab

IMpower133研究評估了Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療ES-SCLC的有效性和安全性。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，Atezolizumab組的中位OS為12.3個(gè)月，比單純化療組的10.3個(gè)月顯著延長了2個(gè)月；Atezolizumab組PFS也顯著延長，兩組中位PFS分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月。

IMpower133研究是30年來ES-SCLC一線治療中首次取得了OS獲益的III期研究?；诖?019.V1 NCCN SCLC指南將Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/依托泊苷列入一線治療推薦；2019年3月19日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/依托泊苷一線治療ES-SCLC的適應(yīng)證；2019年CSCO肺癌指南將Atezolizumab 化療作為ES-SCLC一線治療的III級推薦。

▍Durvalumab

CASPIAN研究是一項(xiàng)PD-L1單抗Durvalumab EP方案（依托泊苷 順/卡鉑類）聯(lián)合用藥相比單純化療一線治療ES-SCLC的III期隨機(jī)研究。

結(jié)果顯示，在主要研究終點(diǎn)OS上，相比于單純化療組，PD-L1單抗 化療組一線治療ES-SCLC中位OS延長2.7個(gè)月，分別為13個(gè)月及10.3個(gè)月（HR=0.73，P=0.0047）；兩組1年OS率分別為53.7% vs 39.8%；18個(gè)月OS率分別為33.9% vs 24.7%。

PD-L1單抗 化療組 vs 單純化療組中位PFS為5.1 vs 5.4個(gè)月（HR=0.73，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；1年P(guān)FS率為17.5% vs 4.7%；ORR為67.9% vs 57.6%；mDOR為5.1 vs 5.1個(gè)月（圖1）。

圖1 CASPIAN研究結(jié)果

CASPIAN研究取得了和IMpower133一致的結(jié)果，為ES-SCLC一線治療提供了又一新選擇。2019年7月22日FDA授予Durvalumab小細(xì)胞肺癌孤兒藥的地位。

SCLC免疫治療：實(shí)踐中探索

一線誘導(dǎo)治療 也開始進(jìn)入免疫治療時(shí)代，國內(nèi)外正在進(jìn)行多個(gè)II-III期臨床試驗(yàn)，涉及的藥物主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、Atezolizumab、Durvalumab等（表1）。

表1 SCLC一線誘導(dǎo)免疫治療正在進(jìn)行的研究

局限期SCLC免疫治療 也正在探索中，目前主要以II期研究為主（圖2）。

圖2 局限期SCLC免疫治療相關(guān)研究

目前與SCLC免疫治療相關(guān)的標(biāo)志物也在探索中。PD-L1表達(dá)與SCLC免疫治療療效的相關(guān)性仍未明確，不同的臨床研究中采用的抗體、陽性定義各不相同，需要統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及前瞻性研究驗(yàn)證。

傳統(tǒng)的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）能否預(yù)測免疫治療的療效呢？一項(xiàng)回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)組織高TMB與SCLC接受免疫治療的療效相關(guān)，前瞻性評價(jià)TMB作為SCLC免疫治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)的研究正在進(jìn)行中。

一項(xiàng)SCLC中TMB替代標(biāo)志物的研究顯示DNA錯配修復(fù)（DDR）途徑中單鏈DNA斷裂（SSB）如MMR、雙鏈斷裂（DSB）如NHJEJ、HR相關(guān)基因改變與SCLC患者高TMB相關(guān)，通過DDR相關(guān)基因改變預(yù)測SCLC高TMB是充滿前景的研究方向。也有研究顯示T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜可以預(yù)測免疫治療療效，同時(shí)具有高水平TMB和炎癥標(biāo)志物（GEP或PD-L1）的腫瘤患者是反應(yīng)可能性最高的人群。

同時(shí)在SCLC免疫聯(lián)合治療的探索中，有多種聯(lián)合治療方式（免疫 化療，免疫 放療，免疫 免疫，免疫 靶向）的初期基礎(chǔ)試驗(yàn)及臨床研究正在進(jìn)行中,其中在免疫 靶向的研究中，免疫治療聯(lián)合抗血管治療及免疫聯(lián)合DDR抑制劑在動物模型中取得一定的療效，期待初期的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

最后，程穎教授在大會中做了總結(jié)：

免疫治療在SCLC燃起了希望之火，實(shí)現(xiàn)了SCLC一線和三線治療的突破，正在改變SCLC治療的整體布局；

SCLC中免疫治療的標(biāo)志物仍懸而未決，PD-L1、TMB及其他標(biāo)志物還需進(jìn)一步探索；

合理的治療時(shí)機(jī)，最佳的治療策略以及新免疫治療靶點(diǎn)的探索將使SCLC的免疫治療更加完善和高效。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：醫(yī)學(xué)界CSCO報(bào)道組（青青子衿）