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幾十年來，對衰老和限制壽命的過程的了解一直困擾著生物學(xué)家。三十年前，通過鑒定延長多細(xì)胞模式生物壽命的基因變異，衰老生物學(xué)獲得了前所未有的科學(xué)可信度。 在衰老（ageing）研究領(lǐng)域，一個關(guān)鍵的初始步驟是人們在1939年觀察到，限制小鼠和大鼠的熱量攝入會延長壽命。這一發(fā)現(xiàn)在幾個物種中都得到了重現(xiàn)，近期還在靈長類動物中得到了重現(xiàn)，這是衰老過程可塑性的首次展示，也是50年后遺傳研究的預(yù)兆。值得注意的是，飲食限制不僅增加了最大壽命，而且抑制了年齡相關(guān)性疾病的產(chǎn)生。 
這些觀察結(jié)果引出了這樣一個概念，即壽命延長與延緩衰老和延長健康壽命（healthspan）有關(guān)。健康壽命不僅描述了健康壽命的長度，也描述了總壽命中未患病部分所占的比例。在1900年代中期，這個領(lǐng)域開始爭論衰老是否是年齡相關(guān)性慢性疾病的病因。“病因”一詞的使用仍然存在爭議，這是因為盡管衰老是多種年齡相關(guān)性疾病的最大風(fēng)險因素，但是這種因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。為了支持這一觀點(diǎn)，一些明顯正常的衰老現(xiàn)象以復(fù)雜的方式相互影響，從而導(dǎo)致了疾病。人們意識到，許多決定衰老速度的分子和生物化學(xué)機(jī)制也正在專門研究個別慢性疾病的實(shí)驗室中進(jìn)行研究。 
研究壽命遺傳學(xué)和研究疾病模型的研究人員越來越多地與在衰老研究方面沒有專業(yè)知識的科學(xué)家合作。為了將這一新領(lǐng)域與老年醫(yī)學(xué)（gerontology，定義為針對老齡化和老年人的綜合性多學(xué)科研究）區(qū)分開來，將這一介于正常衰老和慢性疾病之間的交叉學(xué)科稱為“老年科學(xué)（geroscience）”。生物學(xué)家早就知道壽命是一種可遺傳的性狀，因此具有遺傳基礎(chǔ)，不同物種的壽命從幾天到幾十年不等，差別很大。1952年，Peter Medawar提出，衰老是繁殖后自然選擇力下降的結(jié)果。這導(dǎo)致一些群體遺傳學(xué)家和進(jìn)化生物學(xué)家培養(yǎng)出具有高度遺傳多樣性的大型蒼蠅種群（通常是果蠅物種），以便選擇性地培育較晚繁殖和較早繁殖的果蠅并測試它們的遺傳組成。這些研究表明，較晚繁殖的果蠅的壽命幾乎是較早繁殖的果蠅的兩倍，而且這些差異是可遺傳的，這支持了基因決定壽命的觀點(diǎn)。在Medawar撰寫關(guān)于衰老的文章30多年后，一項針對秀麗隱桿線蟲的里程碑研究顯示，單個基因--- age-1---可以決定這個有機(jī)體的壽命。age-1突變線蟲的壽命平均增加了40％～60％。這讓許多人感到驚訝，這是因為研究人員認(rèn)為這將涉及數(shù)百或數(shù)千個基因，并且任何單個基因的影響都非常小，甚至無法檢測。目前，根據(jù)GenAge數(shù)據(jù)庫，人們已鑒定出800多個可以調(diào)節(jié)秀麗隱桿線蟲壽命的基因。調(diào)節(jié)壽命的實(shí)際基因數(shù)量很可能更高，這是因為新的長壽命突變體不斷被發(fā)現(xiàn)，其他的基因也可能影響不同環(huán)境條件下的壽命。過去三十年的衰老研究已從鑒定衰老表型轉(zhuǎn)變?yōu)檠芯繘Q定這些表型的遺傳途徑。對衰老的遺傳學(xué)研究已揭示一個相互作用的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和高階過程的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。已知已確定的許多途徑和過程（例如飲食限制）對于環(huán)境變化的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)至關(guān)重要。下面，我們選擇了一些在過去30年中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵途徑和過程。1993年，秀麗隱桿線蟲中的daf-2突變已被發(fā)現(xiàn)幾乎讓成年線蟲的壽命加倍。人們隨后發(fā)現(xiàn)兩個daf基因---daf-2和daf-16---位于同一個影響永久性幼蟲形成和成年線蟲壽命的途徑中。這些與衰老相關(guān)的基因是編碼胰島素和胰島素樣生長因子細(xì)胞內(nèi)信號途徑（ILS）中組分的哺乳動物基因的同源物。age-1經(jīng)證實(shí)是一種磷脂酰肌醇-3激酶，daf-2編碼一種胰島素樣受體，daf-16編碼一種FOXO樣轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子在哺乳動物胰島素信號通路的下游起作用。這一觀點(diǎn)得到了酵母和果蠅中的研究結(jié)果---抑制ILS途徑中的組分可延長壽命---的支持。這提示著早期在線蟲中的發(fā)現(xiàn)并不是一種局限于線蟲的私有機(jī)制，而是一種可能對人類和人類疾病相關(guān)的通用機(jī)制。在果蠅、線蟲和小鼠中的進(jìn)一步研究證實(shí)了抑制胰島素信號途徑的保守性作用，并發(fā)現(xiàn)這可以延長壽命。作為daf-16的人類同源基因，F(xiàn)OXO3的一些等位基因也與全球的百歲老人群體有關(guān)，這支持了我們從模式生物中了解到的知識可能與人類衰老有關(guān)的觀點(diǎn)。雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin, TOR）TOR蛋白是在雷帕霉素研究中首次發(fā)現(xiàn)的。雷帕霉素最初是由于其強(qiáng)大的抗真菌特性而被發(fā)現(xiàn)的，后來發(fā)現(xiàn)它可以抑制細(xì)胞生長，并起到免疫調(diào)節(jié)劑的作用。對它的作用機(jī)制的新見解來自于在釀酒酵母中鑒定出抑制雷帕霉素的細(xì)胞周期阻滯特性的突變體。這些酵母突變體隨后經(jīng)鑒定后發(fā)現(xiàn)編碼TOR1和TOR2的基因發(fā)生突變。哺乳動物TOR基因被稱為mTOR。已有研究也闡明了TOR與飲食限制之間的關(guān)系。解釋飲食限制的保護(hù)作用的進(jìn)化假說認(rèn)為在營養(yǎng)限制的情況下，代謝投資從繁殖和生長轉(zhuǎn)向身體維持以延長壽命。有證據(jù)表明TOR作為一種保守的營養(yǎng)傳感器起作用，這就使得它成為一個有吸引力的候選靶標(biāo)，可用于通過在不同物種中進(jìn)行飲食限制來調(diào)節(jié)生長、維持和壽命延長之間的轉(zhuǎn)換。與此相一致的是，TOR途徑中各種組分活性下降的果蠅以一種模擬飲食限制的方式延長了壽命。對酵母中存活時間較長的突變體進(jìn)行大規(guī)模篩選確定了TOR通路中的多種突變也模擬了飲食限制的作用。值得注意的是，在在秀麗隱桿線蟲中，TOR途徑和胰島素信號途徑（ILS）中的基因都發(fā)生突變的雙突變體的壽命幾乎增加了5倍。這兩個關(guān)鍵的長壽途徑---TOR和ILS---都已經(jīng)成為關(guān)鍵的存在相互作用的保守性營養(yǎng)傳感途徑，其中TOR對于自主生長信號很重要，ILS對于非自主生長信號很重要。TOR是一種多用途的蛋白，它作為一個主要的中樞，整合來自生長因子、營養(yǎng)有效性、能量狀態(tài)和各種應(yīng)激源的信號。這些信號調(diào)節(jié)多種信號輸出，包括mRNA翻譯、自噬、轉(zhuǎn)錄和線粒體功能，并且已經(jīng)證實(shí)可介導(dǎo)壽命延長。1995年，一項基因篩查確定了表觀遺傳“沉默”因子為長壽基因。5年后，Sir2被鑒定為一種調(diào)節(jié)酵母復(fù)制壽命的保守蛋白。一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是證實(shí)Sir2是一種蛋白脫乙?；福砸蕾囉诩?xì)胞輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的方式從組蛋白中去除了乙?；?。另一個關(guān)鍵的事實(shí)是，Sir2是酵母在飲食限制下觀察到的壽命延長中的關(guān)鍵蛋白。其他有機(jī)體也表達(dá)稱為sirtuin的Sir2相關(guān)蛋白，它們通常起蛋白脫酰酶的作用，可從靶蛋白的賴氨酸殘基上移除包括乙酰基、琥珀酰和丙二酰基在內(nèi)的?；?/span>小鼠和人類表達(dá)7種sirtuin蛋白，它們的特征是一個保守性的催化結(jié)構(gòu)域以及可變的N和C端延伸。SIRT1，SIRT2，SIRT3，SIRT6和SIRT7是真正的蛋白脫乙酰基酶，而SIRT4和SIRT5不顯示脫乙酰基酶活性，但可是從蛋白的賴氨酸殘基上移除其他的?；Ｖ档米⒁獾氖牵琒IRT1，SIRT2，SIRT6和SIRT7似乎起表觀遺傳調(diào)控因子的作用，而SIRT3，SIRT4和SIRT5存在于線粒體中。作為一類全局性代謝調(diào)節(jié)因子，sirtuin可控制對熱量限制作出的反應(yīng)和預(yù)防年齡相關(guān)性疾病，因而提高了健康壽命，并在某些情況下提高了壽命。NAD+是在所有活細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種重要的氧化還原輔酶。它既是通過將電子從一個反應(yīng)攜帶到另一個反應(yīng)來促進(jìn)還原-氧化反應(yīng)的酶的關(guān)鍵輔酶，又是其他酶---比如sirtuin和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP））---的共底物（cosubstrate）。越來越多的證據(jù)表明NAD+水平和sirtuin的活性會在年齡增加時、在衰老期間或在攝入高脂肪飲食的動物中下降。相比之下，NAD+水平會因禁食、葡萄糖剝奪、飲食限制和鍛煉而增加，這一切與較低的能量負(fù)荷相關(guān)。在增加壽命和健康壽命的條件下（比如飲食限制和鍛煉），NAD +水平升高，而在衰老期間或在降低壽命和健康狀態(tài)的條件下（比如高脂肪飲食），NAD+水平下降，這就支持了下降的NAD+水平可能會導(dǎo)致衰老的觀點(diǎn)?；谶@一觀點(diǎn)，人們預(yù)測并證實(shí)了NAD+補(bǔ)充在衰老過程中發(fā)揮了保護(hù)作用。NAD+水平以晝夜節(jié)律的方式波動，并通過SIRT1的表觀遺傳機(jī)制將外周生物鐘（peripheral clock）與對代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)聯(lián)在一起。核心生物鐘基因BMAL1和CLOCK直接調(diào)節(jié)小鼠中NAD+補(bǔ)救途徑中的NAMPT表達(dá)。類似地，幾種其他的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)也受到生物鐘的調(diào)節(jié)。生物鐘通過對神經(jīng)元、生理和內(nèi)分泌功能進(jìn)行節(jié)律性調(diào)節(jié)在維持健康發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。鑒于生物鐘網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)多種生物過程，因此并不奇怪，不論是通過遺傳手段還是通過環(huán)境干擾導(dǎo)致的生物鐘破壞與年齡相關(guān)性疾病有關(guān)。飲食限制也是影響外周生物鐘的一個重要因素，這是因為它通過增強(qiáng)受到生物鐘調(diào)節(jié)的基因表達(dá)來促進(jìn)果蠅和小鼠的晝夜節(jié)律平衡。更重要的是，生物鐘也是飲食限制在延長果蠅和小鼠壽命方面發(fā)揮保護(hù)作用所必需的。在1950年代，有理論提出在諸如呼吸之類的基礎(chǔ)代謝過程中產(chǎn)生的源自氧氣的內(nèi)源性自由基分子是導(dǎo)致衰老的關(guān)鍵因素。確實(shí)，許多研究已表明氧化損傷會隨著年齡的增加而累積在多種組織和物種中。這種自由基衰老理論是極難測試的，至少部分原因在于作為自由基分子的活性氧也是重要的信號分子。大量研究表明，調(diào)節(jié)呼吸可以延長模式生物的壽命。在1990年代和2000年代初期，模式生物被用于過表達(dá)與諸如超氧化物之類的自由基分子清除有關(guān)的關(guān)鍵基因。有多項研究表明這種過表達(dá)會導(dǎo)致壽命延長。然而，也有不少研究表明這種過表達(dá)并不會導(dǎo)致壽命延長。這是因為線粒體內(nèi)的自由基產(chǎn)生非常復(fù)雜，在呼吸鏈中至少有數(shù)十個產(chǎn)生位點(diǎn)，而且在各種生理狀態(tài)、不同年齡和不同細(xì)胞類型下的產(chǎn)生速率很少被人探究和描述。盡管自由基含量較高時通常與細(xì)胞損傷和炎癥有關(guān)，但是在含量較低時，它們也可能通過適應(yīng)性反應(yīng)潛在地增加細(xì)胞防御能力，這種現(xiàn)象稱為線粒體刺激作用（mitohormesis，有時也譯作線粒體興奮效應(yīng)）。線粒體刺激作用解釋了在一些研究中發(fā)生的線蟲、果蠅和小鼠線粒體功能破壞后觀察到的壽命反常增加。已有研究表明線粒體刺激作用在延長壽命中的重要性對這個領(lǐng)域提出了一些挑戰(zhàn)，這是因為尚不清楚使用抗氧化劑是否會是延長壽命的好策略。有證據(jù)表明通過增加氧化應(yīng)激可以延長壽命，但也有證據(jù)證明這種增加并不延長壽命。還不清楚如何將這些發(fā)現(xiàn)與在多種物種中飲食限制增強(qiáng)了線粒體功能的結(jié)果進(jìn)行匹配。需要開展進(jìn)一步研究來確定不同情況下線粒體功能的不同狀態(tài)如何影響衰老。近60年前，人們首次正式描述了人類細(xì)胞在體外培養(yǎng)中具有有限的分裂能力。如今，已知這種現(xiàn)象是一種稱為細(xì)胞衰老（cellular senescence）的更普遍現(xiàn)象的一個例子。衰老細(xì)胞存在三個主要特征：細(xì)胞增殖停滯、細(xì)胞凋亡抵抗和復(fù)雜的衰老相關(guān)性分泌表型。限制細(xì)胞增殖的衰老主要是由在缺乏端粒酶的情況下DNA反復(fù)復(fù)制導(dǎo)致的端?？s短和功能失調(diào)引起的。功能失調(diào)的端粒觸發(fā)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和與衰老相關(guān)性分泌表型有關(guān)的促炎因子表達(dá)。在多種物種的衰老組織和患病組織中，衰老細(xì)胞更為豐富。兩種選擇性地消除衰老細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠模型證實(shí)在體內(nèi)，衰老細(xì)胞在許多年齡相關(guān)性表型和疾病中起因果作用，這就表明衰老細(xì)胞是許多年齡相關(guān)性疾病的驅(qū)動力，至少在小鼠中是這樣。這些疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、動脈粥樣硬化、心血管功能障礙（包括某些遺傳毒性化學(xué)療法引起的心血管問題）、腫瘤進(jìn)展、造血干細(xì)胞和骨骼肌干細(xì)胞功能喪失、非酒精性脂肪肝病、肺纖維化、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。這就引發(fā)了一個問題，即是否可以鑒定出可以消除衰老細(xì)胞并且有可能在人類中使用的化合物，類似于這兩種小鼠模型中導(dǎo)入的外源基因的作用。這種方法已鑒定出一類新藥物，即殺死衰老細(xì)胞的藥物（senolytics）。很多senolytics已在小鼠和人類細(xì)胞或組織中進(jìn)行了測試，并取得令人鼓舞的結(jié)果。但是，針對人體的臨床試驗直到最近才開始，因此尚需確定這些藥物對人類是否安全和有效。免疫系統(tǒng)衰老（immunosenescence）是炎性衰老（inflammaging）的原因之一。炎性衰老是2000年創(chuàng)造的一個術(shù)語，指的是年老的有機(jī)體往往在它們的細(xì)胞和組織中具有更高水平的炎性標(biāo)志物從而導(dǎo)致低強(qiáng)度、無菌、慢性促炎狀態(tài)的現(xiàn)象。它與癌癥、2型糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和衰弱（frailty）等多種年齡相關(guān)性疾病有關(guān)。導(dǎo)致炎性衰老的其他因素包括遺傳易感性、肥胖、氧化應(yīng)激、與細(xì)菌產(chǎn)物移位相關(guān)的腸道屏障通透性變化、慢性感染、免疫細(xì)胞缺陷和與非免疫衰老細(xì)胞的衰老相關(guān)性分泌表型有關(guān)的促炎因子。此外，許多環(huán)境因素---比如由Tox21計劃（Tox21 consortium）鑒定出的化學(xué)物---可能具有細(xì)胞毒性和促炎作用。不過，諸如飲食限制之類的延長壽命的干預(yù)措施可減少炎癥生物標(biāo)志物?；谶@些發(fā)現(xiàn)，人們?nèi)缃裾J(rèn)為炎性衰老是加速老化的生物標(biāo)志物，也是衰老生物學(xué)的特征之一。延長壽命和健康壽命可能是促炎過程和抗炎過程之間保持良好平衡的結(jié)果。與這一想法相一致的是，盡管百歲老人的促炎分子水平升高（比如IL-6，它是一種常見的慢病發(fā)病標(biāo)志物），但是與這些促炎分子相關(guān)的不良后果卻被高水平的抗炎分子抵消了。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（也稱為proteostasis）是維持蛋白結(jié)構(gòu)和功能的必不可少的過程，這個過程會隨著年齡的增長而退化。蛋白質(zhì)組穩(wěn)定性與諸如裸鼴鼠之類的有機(jī)體的自然壽命較長有關(guān)。在正常老化過程中，數(shù)百種蛋白質(zhì)變得不溶性，并在多種組織中積累。在秀麗隱桿線蟲中，這些不溶性蛋白富含決定壽命的蛋白。這似乎表明蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)缺乏會加速衰老。老齡化干預(yù)的一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)我們對導(dǎo)致衰老的分子機(jī)制的了解的快速增加，為干預(yù)衰老過程創(chuàng)造了新的機(jī)會。這些早期研究中出現(xiàn)了兩個值得注意的發(fā)現(xiàn)。首先，可以延長壽命的基因數(shù)量比預(yù)期的要多得多，這提示著衰老過程的可塑性水平比預(yù)期的要高得多。其次，控制衰老的基因---確定了TOR和胰島素信號途徑等細(xì)胞途徑---在酵母、線蟲、果蠅和人類中都非常保守。這些途徑在親緣關(guān)系差別巨大的物種中的保守性以及模型生物中靶向這些途徑既延長了壽命又延長了健康壽命的事實(shí)使得在人類中進(jìn)行老齡化干預(yù)的想法浮出水面。在全世界快速老齡化的社會中，由于心臟病、中風(fēng)、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、骨關(guān)節(jié)炎和黃斑變性等年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率和治療成本，醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)日益增加。但是，當(dāng)前的醫(yī)療服務(wù)高度細(xì)分，以器官和疾病為基礎(chǔ)，忽略了年齡和衰老過程是每種疾病的最強(qiáng)風(fēng)險因素這一事實(shí)。根據(jù)老年科學(xué)的概念，靶向保守性衰老途徑有望預(yù)防多種疾病，并且代表了一種解決全球疾病負(fù)擔(dān)快速增加的方法。用老年科學(xué)治療年齡相關(guān)性疾病這種老年科學(xué)的概念預(yù)測保守性的衰老途徑是許多年齡相關(guān)性癥狀和疾病的病理生理學(xué)的一部分。比如，多重病癥（multimorbidity）被視為衰老晚期的多系統(tǒng)表現(xiàn)，而不是無關(guān)疾病的同時發(fā)生。因此，靶向保守性衰老途徑應(yīng)當(dāng)可以預(yù)防或緩解多種臨床問題。這一假設(shè)有待在臨床試驗中進(jìn)行檢驗，不過得到了一些證據(jù)的支持。在實(shí)驗室中，可以通過操縱單一衰老機(jī)制（比如NAD +）或衰老細(xì)胞來影響多種特定疾病的動物模型。隨著年齡的增加，單種年齡相關(guān)性疾病和多重病癥的發(fā)病率呈非線性增長，并且在患有慢性疾病的人群中，新型慢性疾病的發(fā)病率可能更高。某些人群，比如HIV感染者或無家可歸者，表現(xiàn)出一系列與特定疾病風(fēng)險不一定有關(guān)的年齡相關(guān)性慢性疾病和老年綜合征的早期發(fā)作。對人類死亡率的經(jīng)典統(tǒng)計分析表明即使治愈所有類型的慢性疾病，比如所有類型的癌癥或心血管疾病，由于其他慢性疾病的預(yù)期死亡率，預(yù)期壽命也只會適度增加。極度長壽的人可能有良好的抗衰老機(jī)制，但是他們的大多數(shù)主要慢性疾病的發(fā)病都較晚。在臨床護(hù)理中，多重病癥越來越被視為一個實(shí)體，需要一個具體的綜合管理計劃，這是因為針對單個疾病的強(qiáng)化但不協(xié)調(diào)的治療會引起有害的復(fù)方用藥（polypharmacy）綜合癥。衰弱測量是最廣泛使用的定量確定衰老階段的臨床評估方法，而且這些衰老臨床生物標(biāo)志物可預(yù)測在等待肝移植時的死亡率、手術(shù)并發(fā)癥以及阿爾茨海默病的病理是否表現(xiàn)為臨床癡呆?？傊?，來自臨床前模型的實(shí)驗數(shù)據(jù)、年齡相關(guān)性疾病的流行病學(xué)模式和非疾病特異性臨床衰老評估能力，比如在各種情況下預(yù)測風(fēng)險和死亡率的衰弱測量，都表明干預(yù)衰老機(jī)制可能具有廣泛的臨床益處。但是，要從簡單的有機(jī)體轉(zhuǎn)化到人類，需要克服以下幾個關(guān)鍵難題。首先，針對模式生物的研究已很清楚地表明在給定的遺傳環(huán)境中有益的干預(yù)措施可能不會在另一種環(huán)境中起作用。比如，對多種重組近交小鼠品系的飲食限制的分析發(fā)現(xiàn)壽命的增加和減少都取決于小鼠品系。利用150多種果蠅品系開展的研究也獲得了相似的結(jié)果。這些差異對被認(rèn)為是對普遍有益的干預(yù)措施作出的反應(yīng)，但是它們的分子基礎(chǔ)尚未確定。對酵母、線蟲和果蠅等無脊椎動物的進(jìn)一步研究有望通過飲食限制系統(tǒng)地解釋壽命延長的遺傳基礎(chǔ)。人類群體的特征還在于其巨大的遺傳異質(zhì)性，這種異質(zhì)性在疾病易感性、壽命和個體藥物反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。這種異質(zhì)性是當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的基礎(chǔ)，這個領(lǐng)域旨在確定疾病的關(guān)鍵遺傳決定因素，并針對獨(dú)特的遺傳變異定制干預(yù)和治療。將來，精準(zhǔn)醫(yī)療和老年科學(xué)領(lǐng)域?qū)芮谢?。FOXO3與DAF-胰島素途徑有關(guān)，并且在世界各地的百歲老人中發(fā)現(xiàn)了FOXO3的獨(dú)特多態(tài)性。此外，APOE基因參與膽固醇代謝，它的獨(dú)特等位基因與壽命和較低的阿爾茨海默病風(fēng)險相關(guān)。如今已知許多其他基因，比如SIRT6，與人類壽命有關(guān)。正如多項動物研究對飲食限制的益處的普遍性提出挑戰(zhàn)一樣，由于人群中自然遺傳變異的影響，藥物干預(yù)可能會在不同人中取得不同的成功。正如在小鼠中一樣，不同的人群對營養(yǎng)有效性反應(yīng)的選擇性壓力可能不同，從而導(dǎo)致可能影響糖尿病和肥胖的遺傳差異。此外，大多數(shù)干預(yù)措施都源于表明它們可以防止動物衰老的研究。因此，對營養(yǎng)進(jìn)行優(yōu)化和參加鍛煉的人可能不太可能從這些干預(yù)措施中獲得很多益處。未來基于個性化醫(yī)療定制干預(yù)措施的研究最有可能會從這些干預(yù)措施中獲得最大益處。此外，很明顯，對小鼠的研究并不總是對人類具有預(yù)測性。小鼠中的許多重要發(fā)現(xiàn)已在人類中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，但也有很多重要發(fā)現(xiàn)卻不會如此。這可能是由于小鼠和人類之間的內(nèi)在生物學(xué)差異。此外，生物學(xué)的復(fù)雜性以及影響生物學(xué)表型的已識別的和無法識別的變量的多樣性導(dǎo)致了研究相同有機(jī)體的不同實(shí)驗室之間出現(xiàn)可重復(fù)性問題，這不僅在小鼠研究中如此，在其他模式生物的研究中也是如此。盡管有很多例子表明較長壽命和健康壽命增加之間存在關(guān)聯(lián)性，但是近期針對小鼠、果蠅和線蟲的研究對以下假設(shè)提出了質(zhì)疑：壽命的延長總是伴隨著健康壽命的增加。在嘗試將這些干預(yù)措施轉(zhuǎn)化為人類患者的治療之前，未來的研究將需要解決它們在這兩個方面的影響。兩種正在開發(fā)中的靶向衰老的藥物和一些常用的藥物在動物模型中均起著防衰老劑（geroprotector）的作用。由美國國家老齡研究所（National Institute of Ageing）支持的多中心干預(yù)測試計劃（Intervention Testing Program, ITP）已確定了五種可重現(xiàn)地增加遺傳異質(zhì)性小鼠壽命的藥物，包括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林。這些藥物中的某些還改善了動物模型的某些組織中的健康壽命指標(biāo)。在其他研究中發(fā)現(xiàn)可延長嚙齒類動物壽命的藥物包括二甲雙胍（盡管相同劑量的二甲雙胍在ITP的實(shí)驗中并未重現(xiàn)）、靶向血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和醛固酮受體的藥物以及sirtuin活化劑SRT2104和SRT1720。需要開展進(jìn)一步的研究來驗證這些藥物在模式生物中是否能起到真正的防衰老劑作用。一個關(guān)鍵問題是如何對這些干預(yù)措施進(jìn)行測試，并最終在人體中臨床使用。老年科學(xué)預(yù)測，抗衰老療法將同時改善或預(yù)防多種年齡相關(guān)性疾病和癥狀。因此，檢驗這一假設(shè)的臨床試驗應(yīng)使用本質(zhì)上取決于多種年齡相關(guān)性疾病或癥狀的臨床結(jié)果。這樣的例子包括多重病癥，即幾種年齡相關(guān)性慢性疾病的組合；多因素老年綜合癥，如衰弱或譫妄；對諸如手術(shù)或感染之類的健康應(yīng)激因素的適應(yīng)力。多重病癥和衰弱也被廣泛納入與年齡相關(guān)的風(fēng)險測量中，從而為臨床決策提供依據(jù)。其他可能有用的臨床試驗測量指標(biāo)包括握力、步態(tài)速度、定時起立-行走和日常生活活動。這些衰老的臨床測量指標(biāo)可能有助于選擇年齡相關(guān)風(fēng)險較高的患者接受干預(yù)。比如，隨著年齡的增加，多重病癥的風(fēng)險急劇增加。但是，患上一種慢性疾病會使得患上另一種慢性疾病的風(fēng)險增加幾倍。盡管針對動物的藥物研究和針對人類的鍛煉研究讓人們相信，機(jī)會之窗一直會延伸到生命的晚期，但對衰老過程的干預(yù)到底能在多大程度上有效仍有待觀察。目前正在人體中測試至少五種主要類型的藥物的潛在抗衰老作用。二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，已發(fā)現(xiàn)它靶向多種衰老分子機(jī)制。對接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的回顧性分析顯示，與未患糖尿病的患者相比，二甲雙胍可延長糖尿病患者的壽命。在隨機(jī)化臨床試驗中，二甲雙胍預(yù)防了糖尿病的發(fā)生，改善了心血管危險因素，降低了死亡率。流行病學(xué)研究表明，二甲雙胍的使用也可能降低癌癥和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率。ITP鑒定出的可能對壽命影響最大的化合物是雷帕霉素。雷帕霉素抑制TOR途徑，延長酵母和果蠅的壽命，增加具有多種遺傳背景的小鼠的平均壽命和最大壽命。雷帕霉素---也稱為西羅莫司（sirolimus）---及其類似物依維莫司（everolimus）被批準(zhǔn)在臨床上作為免疫抑制劑用于實(shí)體器官移植。健康的老年人給予非免疫抑制劑量的依維莫司六周后，對流感疫苗的免疫反應(yīng)有所改善。隨后的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)六周的低劑量依維莫司加第二種TOR抑制劑改善了疫苗反應(yīng)，并在隨后的9個月里使感染率降低了三分之一以上。這是利用靶向衰老機(jī)制的藥物開展針對衰老綜合癥的首批臨床試驗的兩個例子。如上所述，選擇性地消除衰老細(xì)胞的藥物在動物模型中具有巨大的抗衰老潛力。這些藥物中有些是天然產(chǎn)物，而另一些是合成小分子。越來越多的生物技術(shù)公司和研究實(shí)驗室正在開發(fā)新的或改變用途的senolytics，它們剛剛開始在人體中進(jìn)行安全性測試，到目前為止，還沒有關(guān)于功效的結(jié)果。sirtuin活化化合物（sirtuin-activating compound, STAC, 也稱為sirtuin活化劑）增強(qiáng)sirtuin活性并增加小鼠和非人類靈長類動物的健康壽命。然而，在臨床試驗中已經(jīng)觀察到混亂的結(jié)論。白藜蘆醇（一種天然的STAC）和SRT1720（一種在早期合成的STAC）在臨床前試驗中顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但是由于較低的生物利用度和效力以及有限的靶標(biāo)特異性而在臨床試驗中遭遇失敗。迄今為止，最有前景的合成STAC是SRT2104，這是一種高度特異性的SIRT1活化劑；這種化合物已完成了幾項關(guān)于心血管和代謝標(biāo)志物影響的小型臨床研究，并正在進(jìn)行較大的臨床試驗。諸如煙酰胺核糖和煙酰胺單核苷酸之類的NAD+前體旨在補(bǔ)充與年齡相關(guān)的細(xì)胞NAD水平下降。在動物模型中，這種兩種前體均顯示出抵抗多種衰老相關(guān)疾病的活性。目前有幾家公司在線銷售煙酰胺核糖和煙酰胺單核苷酸。盡管這些補(bǔ)充劑會增加人體內(nèi)NAD的水平，但迄今為止尚未證實(shí)它們對人體有功效或抗衰老作用。盡管目前人們對藥物開發(fā)抱有很大的希望和進(jìn)行投資，但重要的是要注意鍛煉是一種真正有效的防衰老劑。在缺乏適合的針對年齡相關(guān)性功能障礙的治療方法的情況下，鍛煉是目前唯一顯示出顯著功效的干預(yù)措施，可降低年齡相關(guān)性疾病的發(fā)生率，改善生活質(zhì)量，甚至增加人體的平均壽命和最大壽命。即使適度實(shí)施，也可以看到它的好處。盡管尚不清楚介導(dǎo)鍛煉對年齡相關(guān)性疾病的保護(hù)作用的關(guān)鍵分子參與者，但是仍在努力確定這些分子參與者以及我們是否可以利用這些知識來改善老齡化人群的健康。飲食可能是對健康和衰老最重要的影響之一。但是，這是一個極其復(fù)雜的話題，超出了本文的范圍。衰老領(lǐng)域幾乎完全集中在飲食限制對壽命和健康壽命的影響上，但是另一方面，暴飲暴食和隨之而來的肥胖會縮短壽命并降低健康壽命。在這兩個極端之間，有充分的證據(jù)表明，最佳飲食與預(yù)期壽命的增加和所有慢性疾病風(fēng)險的降低有關(guān)。許多人聲稱不同飲食之間的競爭優(yōu)勢。但是，利用無偏見和沒有混淆變量的方法進(jìn)行嚴(yán)格的長期研究以比較不同飲食對壽命和健康壽命的影響是非常困難的。沒有這種直接的比較，就不能聲稱任何一種特定的飲食比其他飲食更好。但是，然而，從比較不同飲食的研究和對地理上與長壽有關(guān)的人群的研究中出現(xiàn)了一些新的課題。有利于長壽和健康壽命的飲食通常以少加工食品為特征，主要是植物性飲食、低酒精攝入和不暴飲暴食。營養(yǎng)領(lǐng)域出現(xiàn)了令人振奮的新進(jìn)展，比如間歇性禁食、禁食模擬飲食和限時進(jìn)食。近期，對生酮飲食的興趣增加，這種飲食的特征在于產(chǎn)生高水平的內(nèi)源性酮體β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate）。長期以來，這種飲食一直被用作治療兒童癲癇的方法，最近兩項針對小鼠的獨(dú)立研究顯示，它可以增加健康壽命。這兩項研究得到了近期發(fā)現(xiàn)的支持，即β-羥基丁酸調(diào)控表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和組蛋白脫乙?；傅拿复倩钚?，從而促進(jìn)FOXO3表達(dá)。未來的研究將關(guān)注這些飲食干預(yù)措施對健康壽命和壽命的影響，以及對它們與調(diào)節(jié)衰老的途徑之間相互作用的鑒定。老年科學(xué)領(lǐng)域需要生物標(biāo)志物來評估衰老過程和干預(yù)措施的有效性，以避開大規(guī)模縱向研究的需要。在過去的40年中，醫(yī)學(xué)經(jīng)歷了一個漸進(jìn)的轉(zhuǎn)變，從最初的以疾病發(fā)生后的治療為主的疾病照料（sick care）轉(zhuǎn)變?yōu)榇_定疾病進(jìn)展的獨(dú)特風(fēng)險因素并在疾病發(fā)作之間加以抑制的醫(yī)療保?。╤ealthcare）。比如，高血漿膽固醇和高血壓本身都不是疾病，但是這兩者都是心肌梗死和中風(fēng)發(fā)生的重要危險因素。同樣，衰老不是疾病，而是包括心肌梗塞、中風(fēng)、一些衰老相關(guān)性癌癥、黃斑變性、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性和許多其他疾病在內(nèi)的多種疾病的明顯危險因素。比如，即使在調(diào)整了其他危險因素后，在40歲以后每10年心血管疾病的風(fēng)險就會翻番---大致相當(dāng)于每十年增加一種主要的新危險因素（吸煙和高血壓等）。數(shù)十年的心血管研究可鑒定危險因素，并表明即使在患者未出現(xiàn)癥狀的情況下，對這些風(fēng)險因素進(jìn)行處理就可防止傷害。如今，在這些心血管生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下，治療的時間越來越早。真正的衰老生物標(biāo)志物的可獲得性、相關(guān)的臨床健康結(jié)果以及干預(yù)措施的可塑性，將可以在更快的時間范圍內(nèi)測試防衰老劑。它們將進(jìn)一步允許在一生中以及在各種臨床情況下較早地識別處于較高年齡相關(guān)風(fēng)險的患者，以便針對性地進(jìn)行抗衰老治療。早期鑒定此類標(biāo)記物的努力并未成功，但最近使用高通量蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)等新技術(shù)取得的進(jìn)展表明它們確實(shí)存在并且可能具有很高的臨床重要性。一種潛在的生物標(biāo)志物---表觀遺傳鐘（epigenetic clock）---是基于對多個位點(diǎn)的DNA甲基化的測量，并且相比于實(shí)足年齡（即實(shí)際年齡），它似乎與生物學(xué)年齡（即生理年齡）和年齡相關(guān)風(fēng)險更相關(guān)。晚期糖基化終產(chǎn)物代表了在年齡的增加中以及在幾種年齡相關(guān)性疾病中積累的另一種潛在的生物標(biāo)志物。此外，某些晚期糖基化終產(chǎn)物水平的增加也與人類死亡率的增加相關(guān)。已經(jīng)有證據(jù)表明，可以通過靶向衰老的干預(yù)措施來修改衰老生物標(biāo)志物。鑒定可預(yù)測生物學(xué)年齡和疾病風(fēng)險的其他生物標(biāo)志物將代表人類在與年齡相關(guān)性疾病和功能障礙的斗爭中取得巨大進(jìn)步。我們?nèi)缃裾M(jìn)入一個令人興奮的衰老研究時代。這個時代為人類健康壽命的增加帶來了空前的希望：根據(jù)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，有可能預(yù)防、延緩或在某些情況下逆轉(zhuǎn)許多衰老病變。這個時代是否有望增加人類的最大壽命仍然是一個懸而未決的問題。顯而易見的是，在將獨(dú)特基因與衰老關(guān)聯(lián)在一起的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)之后的30年，人們已經(jīng)建立了堅實(shí)的基礎(chǔ)，并開始了直接靶向衰老過程的臨床試驗。盡管在將這些研究轉(zhuǎn)移到人體時可以預(yù)見會碰到很大的困難，但是健康衰老帶來的潛在益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了風(fēng)險。1.Judith Campisi et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1365-2.https://www./articles/s41586-019-1365-2
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