本文轉(zhuǎn)自公眾號：腫瘤代謝營養(yǎng)治療

劉 杏  臨床營養(yǎng)醫(yī)師

腫瘤營養(yǎng)與代謝治療科

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

合肥  230031

腫瘤溶解綜合征(TLS)是常見腫瘤急癥之一，因腫瘤細(xì)胞大量溶解釋放鉀、磷酸鹽及尿酸至血循環(huán)，引起以高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎衰竭為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。

識(shí)別具有危險(xiǎn)因素的患者以實(shí)施及時(shí)的預(yù)防措施，有助于減少CTLS的發(fā)生率和死亡率。引起TLS的危險(xiǎn)因素包括：高腫瘤負(fù)荷，腫瘤直徑>10cm、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109 /L、 或廣泛轉(zhuǎn)移(器官浸潤或骨髓受累)等；腫瘤細(xì)胞高增殖率，療前血乳酸脫氫酶超過正常值的2倍；化療前存在腎功能損害或腫瘤累及腎臟，存在高尿酸血癥、脫水、少尿、無尿、腎功能不全或腎功能衰竭；腫瘤類型，易發(fā)生于血液系統(tǒng)惡性腫瘤， 及部分高侵襲性實(shí)體瘤，如非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴 細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、廣泛轉(zhuǎn)移的乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和生殖細(xì)胞源惡性腫瘤等。

由于大量的細(xì)胞破壞，細(xì)胞內(nèi)離子及代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液， 導(dǎo)致代謝異常及電解質(zhì)紊亂。臨床上治療惡性腫瘤的基本策略是殺滅惡性增殖的腫瘤細(xì)胞，大多數(shù)化療藥物通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而清除腫瘤細(xì)胞 , 如烷化劑 、蒽環(huán)類 、抗代謝類以及激素類等。當(dāng)腫瘤細(xì)胞高度敏感或藥物濃度超過一定程度時(shí) , 引起大量細(xì)胞壞死，其代謝產(chǎn)物和細(xì)胞內(nèi)有機(jī)物質(zhì)進(jìn)入血流，引起明顯的代謝和電解質(zhì)紊亂，尿酸、磷酸鹽、戊糖和 β-氨基丁酸血中濃度急劇增高。大量細(xì)胞崩解 ,胞內(nèi)鉀大量釋放血液中，引起血鉀增高，嚴(yán)重者引起腎功能不全 ,最終導(dǎo)致 ATLS 的發(fā)生 。即一旦出現(xiàn)TSL，伴隨而來的就是高尿酸血癥、高鉀、高磷、低鈣血癥、代謝性酸中毒，進(jìn)而發(fā)生急性腎功能不全。

人類嘌呤物質(zhì)分解為尿酸由尿和糞便排出。體內(nèi)尿酸有兩個(gè)來源 ,以核酸和氨基酸分解來源為主，其次是食物中核苷酸中分解而來。化療后大量腫瘤細(xì)胞溶解 ,核酸分解使尿酸生成大大增多。體內(nèi)尿酸大部分是以游離尿酸鹽形式隨尿排出 ,其等電點(diǎn)為5.14,達(dá)等電點(diǎn)時(shí) ,尿酸幾乎以游離形式在 ,而在腎小管尤其是集合管腔內(nèi)PH值接近5.10 ,腎排泄尿酸有賴于腎小管過濾 ,近曲小管分泌和重吸收 ,排出量與尿酸在尿中的溶解度有直接關(guān)系。當(dāng)腎臟不能清除過多尿酸 ,尤其是尿PH 值低時(shí) ,尿酸則以尿酸結(jié)晶的形式存在而很少溶解。尿酸結(jié)晶在腎遠(yuǎn)曲小管、腎集合管、腎盂、腎盞及輸尿管迅速沉積，或形成尿酸鹽結(jié)石，致嚴(yán)重尿路堵塞致急性腎功能不全，表現(xiàn)少尿 、無尿，并迅速發(fā)展為氮質(zhì)血癥，甚至危及生命。

高鉀、高磷、低鈣血癥?；熀蠹?xì)胞迅速溶解 ,大量鉀進(jìn)入血液致高鉀血癥 。ATLS 發(fā)生代謝性酸中毒，使 K+-H+交換增加 ,未裂解的細(xì)胞中鉀離子大量進(jìn)入細(xì)胞外 ,腎功能不全鉀排出減少均導(dǎo)致高鉀血癥。腫瘤細(xì)胞溶解 ,大量無機(jī)鹽釋放致高磷血癥。因血中鈣磷乘積是一個(gè)常數(shù) , 血磷增高多伴有低鈣血癥 。

代謝性酸中毒的發(fā)生。 腫瘤負(fù)荷增加 ,氧消耗增加，腫瘤患者血黏稠度增高 ,微循環(huán)障礙 ,組織灌流不暢 ，形成低氧血癥 ,糖代謝中間產(chǎn)物不能進(jìn)入三羧循環(huán)而停滯在丙酮酸階段轉(zhuǎn)化為乳酸。高熱 、嚴(yán)重感染導(dǎo)致機(jī)體分解代謝亢進(jìn)，產(chǎn)生過多的酸性物質(zhì)。腫瘤細(xì)胞的溶解，釋放出大量磷酸并排泄受阻，使機(jī)體內(nèi)非揮發(fā)性酸增多。腎功能不全時(shí)，腎臟排出磷酸鹽、乙酰乙酸等非揮發(fā)性酸能力不足而在體內(nèi)潴留 ,腎小管分泌 H+和合成氨的能力下降，HCO3- 重吸收減少。

發(fā)生急性腎功能不全是ATLS最嚴(yán)重的并發(fā)癥 ,導(dǎo)致死亡的主要原因。發(fā)生腎功能不全可能與血容量減少、尿酸結(jié)晶、磷酸鈣沉積堵塞腎小管致腎功能急性損害有關(guān)。患者血容量減少可能與腫瘤疾病的消化道癥狀，及接受放化療期間發(fā)生胃腸功能功能進(jìn)一步紊亂（惡心 、嘔吐 、食欲下降 ,經(jīng)口攝入量減少） ,血容量減少，有效循環(huán)血量隨之減少致腎臟缺血 ,腎血灌注量減少 ,腎小球?yàn)V過率降低 ,引起少尿 、無尿 ,肌酐 、尿素氮升高。

TLS的診斷和分級常采用Cairo－Bishop標(biāo)準(zhǔn)，定義為兼顧臨床和病理特征的 LTLS(實(shí)驗(yàn)室診斷)和 CTLS(臨床診斷)兩類。LTLS是指治療開始3天前或7天后(以下因素≥2 個(gè)異常,基線值需通過治療前多次監(jiān)測確定)：尿酸≥476 μmol/L 或較基線值增加25%；鉀≥6.0mmol/L 或增加25%；磷≥2.10mmol/L (兒 童 )或 ≥ 1 . 4 5 m m o l / L (成 人 )或 增 加 2 5 %；鈣 ≤ 1.75mmol/L或減少25%。CTL定義為LTLS合并 以下1項(xiàng)：腎損害，血肌酐≥1.5倍年齡校正的正 常上限；心律失常/ 猝死；癲癇。

TLS易發(fā)生于化療后的一周之內(nèi)。 典型表現(xiàn)為“三高一低”(高鉀血癥、尿酸癥、磷酸血癥和低鈣血癥)及腎功能衰竭。輕癥者可無明顯不適感。臨床癥狀與代謝異常程度有關(guān):  急性發(fā)癥者多以發(fā)高熱起病(39~40°C)。高尿酸血癥者以惡心、嘔吐、嗜睡、血尿常見，伴尿酸增高、腎功能不全、偶有痛風(fēng)發(fā)作。高鉀血癥者可疲乏無力、肌肉酸痛，伴心律失常、甚至心臟驟停。高磷血癥及低鈣血癥者則神經(jīng)肌肉興奮性增高、手足抽搐、皮膚瘙癢、眼和關(guān)節(jié)炎癥、腎功能損害。若發(fā)生了代謝性酸中毒，患者會(huì)有明顯的疲乏、呼吸增快、嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心嘔吐、嗜睡、昏迷。而高氮質(zhì)血癥和腎功能不全時(shí)，患者則表現(xiàn)為尿少、無尿,血肌酐和尿素氮迅速增高。血清 LDH 可作為腫瘤細(xì)胞增殖快、腫瘤負(fù)荷大、對治療敏感的一項(xiàng)重要指標(biāo)，且血清 LDH 的下降也是腫瘤溶解發(fā)生率下降和好轉(zhuǎn)的一個(gè)明顯標(biāo)志。

TLS的一般治療包括: 心電監(jiān)護(hù),每 12~24h 監(jiān)測腎功、電解質(zhì)直到正常。要及時(shí)進(jìn)行靜脈水化治療：24~48h內(nèi)靜脈補(bǔ)液水化, 液體量大于3000ml/天。必要時(shí)予以利尿劑，保持尿量3000ml/d以上，稀釋血液中的各種離子濃度，增加腎血流量。如單獨(dú)靜脈利尿劑不能保證足夠尿量，則考慮靜脈使用甘露醇 200~500mg/kg。同時(shí)堿化尿液：5%碳酸氫鈉 100~150ml 靜滴 qd，氫氧化鋁片 600mg 口服tid。使尿 PH 值維持在7.0~7.5 之間，一旦高尿酸血癥糾正，停止堿化尿液。糾正電解質(zhì)紊亂：補(bǔ)液、利尿、口服氫氧化鋁凝膠(50mg/kg.次 q8h)抑制腸道吸收磷；低鈣時(shí)一般無需補(bǔ)鈣，補(bǔ)鈣有可能加重鈣磷的沉積，造成腎功能損害。僅在出現(xiàn)低鈣癥狀時(shí)補(bǔ)鈣；應(yīng)對高鉀血癥：葡萄糖酸鈣10~20ml或2ml/kg 加入等量5%葡萄糖溶液中靜脈滴, 5min 可以起效持續(xù)增長 1~2h (拮抗鉀對心肌的毒性) 高滲葡萄糖+胰島素,4g 糖加 1u 胰島素,15min 起效,可持續(xù) 12h (促進(jìn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)) ?？刂聘吣蛩嵫Y：別嘌呤醇，療前24~48小時(shí),口服300~500mg/m2.d，靜脈注射40~150mg/m2.8h,腎功能受損時(shí)應(yīng)減少其用量； 尿酸氧化酶: 可直接降解尿酸,不會(huì)造成尿酸前體黃嘌呤的堆積，尿酸氧化酶可使尿酸氧化成尿囊素,其溶解度是尿酸的5~10 倍,不僅可以預(yù)防高尿酸血癥,還可用于治療尿酸性腎病。注意預(yù)防感染和藥物引起的過敏反應(yīng)以及呼吸窘迫綜合征的發(fā)生 。出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能不全、電解質(zhì)紊亂及符合下列之一者應(yīng)盡早進(jìn)行血液或腹膜透析：血鉀≥6.5mmol/L,持續(xù)性高尿酸血癥≥0.6mmol/L，血磷>0.1g/L，血尿素氮 21.4~28.6mmol/L ，血清肌酐 442umol/L 以上，少尿兩天以上伴有液體過多、血鈣低者。

針對腫瘤負(fù)荷大、增值比率高而對化療藥敏感的TLS高?；颊?，化療前即采取充分水化、利尿及堿化尿液、服用別嘌呤醇等措施，以防止或減少ATLS發(fā)病的可能性。同時(shí)定期監(jiān)測出入量、電解質(zhì)、尿素氮、肌酐、尿酸、鈣、磷及心電圖等。對已發(fā)生的高血鉀或低血鈣的患者，除及時(shí)糾正外，還應(yīng)密切注意臨床癥狀的變化，必要時(shí)心電圖監(jiān)測心率的變化。對低鈣血癥患者應(yīng)靜脈輸入葡萄糖酸鈣，但是往往需要連續(xù)給藥數(shù)天才能糾正。如血鉀濃度過高要對癥處理。化療開始后如出現(xiàn)急進(jìn)性腎功能損害，應(yīng)盡早開始血液透析，以有效的控制血清鉀、鈣、磷及尿酸的濃度。對腎功能不全的患者，應(yīng)減少抗腫瘤藥物的用量。

作者 劉 杏   腫瘤內(nèi)科醫(yī)師，臨床營養(yǎng)醫(yī)師。