患者男性，51 歲，慢性乙型肝炎（CHB）病史27 年（HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均陽性）。

2007 年6 月因肝功能轉(zhuǎn)氨酶明顯異常，HBV DNA 定量＞ 105 拷貝/ml，開始口服阿德福韋酯（ADV）（10mg/d）抗HBV 治療（2007 年6 月至2014 年12 月）。

2014 年2 月，出現(xiàn)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，血清25- 羥維生素D 28ng/ml（30 ～ 100ng/ml），磷0.64mmol/L（0.9～1.62mmol/L），鈣1.8mmol/L（2.05 ～ 2.75mmol/L）；單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描：雙側(cè)鎖骨、左側(cè)第8 ～ 10 肋骨、右側(cè)第8 ～ 11 肋骨、雙側(cè)髂骨、右側(cè)股骨頸放射性增高；正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（PET-CT）：未見代謝增高影，雙側(cè)多根肋骨陳舊性骨折。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷：骨質(zhì)疏松癥。口服骨化三醇（0.25μg，1 次/ 天）、碳酸鈣D3（0.6g，1 次/ 天）、阿侖膦酸鈉（70mg，1 次/ 周）。

2014 年12 月，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛加重，需攙扶或拄拐杖行走，輔助檢查：血鉀3.4mmol/L（3.5 ～ 5.5mmol/L），血磷0.7mmol/L（0.81 ～ 1.45mmol/L）；尿磷7.2mmol/L，尿鈣3.04mmol/L；尿磷23.40mmol/24h，尿鈣9.88mmol/24h；血清25- 羥維生素D 46.6ng/ml（8.0 ～ 50.0ng/ml）；尿-α1 微球蛋白（α1-MG）151mg/L（0 ～ 12mg/L）；尿-β2 微球蛋白（β2-MG）41.5mg/L（0 ～ 0.227mg/L）；尿N-乙酰β-D 氨基酸葡萄糖苷酶（NAG）26.5U/L（0 ～ 14.4U/L）；抗核抗體、免疫球蛋白及補(bǔ)體正常。人類白細(xì)胞抗原B27 陰性。骨密度：腰椎L1 ～ L4 及左側(cè)股骨頸嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

診斷為ADV 相關(guān)性范科尼綜合征合并低血磷性骨軟化癥。

停用ADV，繼續(xù)口服骨化三醇、碳酸鈣D3、阿侖膦酸鈉。停藥1 個月，骨痛緩解，可獨(dú)立行走；停藥3 個月，骨痛消失，雙下肢正常負(fù)重。

2015 年4 月復(fù)查：血磷、血鈣、腎功能、α1-MG、β2-MG 恢復(fù)正常。但乙型肝炎病情復(fù)發(fā)，使用恩替卡韋抗病毒治療。

本例患者為中年男性，入院前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為骨質(zhì)疏松癥，但口服骨化三醇（0.25μg，1 次/ 天）、碳酸鈣D3（0.6g，1 次/ 天）、阿侖膦酸鈉（70mg，1 次/ 周）抗骨質(zhì)疏松后，癥狀未見好轉(zhuǎn)，且逐漸加重，考慮骨痛病因未得到去除，因此首先考慮患者是否為骨質(zhì)疏松癥？

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：目前大部分研究認(rèn)為內(nèi)分泌因素、遺傳因素、營養(yǎng)狀況、物理因素、生活方式及心理狀況等因素與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)。

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：是由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因很多，臨床上以內(nèi)分泌代謝疾病、結(jié)締組織疾病、腎臟疾病、消化道疾病和藥物所致者多見。

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見病因：

（1）內(nèi)分泌代謝疾病：如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、庫欣綜合征、性腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、垂體泌乳素瘤、糖尿?。ㄖ饕娪? 型糖尿?。?、腺垂體功能減退癥等。

（2）結(jié)締組織疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等。

（3）多種慢性腎臟疾病導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良。

（4）胃腸疾病和營養(yǎng)性疾病：如吸收不良綜合征、胃腸大部切除術(shù)后、慢性胰腺疾病、慢性肝臟疾病、蛋白質(zhì)- 熱量營養(yǎng)不良癥、長期靜脈營養(yǎng)支持治療等。

（5）血液系統(tǒng)疾病：如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、戈謝病和骨髓異常增殖綜合征等。

（6）神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾?。喝绺鞣N原因所致的偏癱、截癱、運(yùn)動功能障礙、肌營養(yǎng)不良癥、僵人綜合征和肌強(qiáng)直綜合征等。

（7）長期制動或太空旅行。

（8）器官移植術(shù)后。

（9）藥物：如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、肝素、甲狀腺激素、GnRH-a 或透析液等。

本病例無以上相關(guān)病史，入院前影像檢查提示存在骨質(zhì)改變事實，同時出現(xiàn)低鈣、低磷血癥，僅存在長期口服抗病毒藥物ADV 病史，因此筆者考慮是否與長期口服ADV有關(guān)。

ADV 是一種單磷酸腺苷核苷酸類口服藥物，2002 年9 月在美國被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎（CHB），2005 年4 月在中國上市。既往認(rèn)為ADV 無明顯腎毒性。近年來，有關(guān)長期使用ADV（10mg/d）導(dǎo)致腎損傷的報道不斷增加。ADV 是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋酯的前藥，口服后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋酯發(fā)揮抗病毒作用。既往認(rèn)為ADV 的腎毒性與藥物劑量（＞ 30mg/d）和療程相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，長期使用標(biāo)準(zhǔn)抗病毒劑量（10mg/d）亦可導(dǎo)致近端腎小管損傷，腎小管有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1 過表達(dá)或多藥耐藥相關(guān)蛋白2 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制時，ADV 在近曲小管上皮內(nèi)蓄積，高濃度的ADV 抑制線粒體DNA 復(fù)制，使細(xì)胞功能障礙，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽重吸收障礙，導(dǎo)致獲得性范科尼綜合征及繼發(fā)性低磷性骨軟化癥，臨床表現(xiàn)為腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿、低血磷和低尿酸等。

本例患者服用ADV 80 個月后出現(xiàn)逐漸加重的骨關(guān)節(jié)疼痛，且伴低磷血癥、低鈣血癥癥狀，隨后進(jìn)行相關(guān)檢查，腎損傷相關(guān)指標(biāo)尿β2-MG、NAG 升高，出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及自發(fā)性骨折，停藥后經(jīng)補(bǔ)充鈣劑、磷酸鹽治療，骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀逐漸緩解，血磷、血鈣逐漸恢復(fù)，考慮ADV 相關(guān)性范科尼綜合征合并低磷性骨軟化癥的診斷成立，且后期隨訪患者未再出現(xiàn)骨痛等癥狀。

本病例為中年男性，長期口服ADV 后出現(xiàn)進(jìn)行性加重的骨痛癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院誤診為骨質(zhì)疏松癥，給予相關(guān)治療后無效。后經(jīng)停用ADV，給予補(bǔ)充鈣劑、磷酸鹽治療后，骨痛緩解，且血鈣、血磷等生化指標(biāo)恢復(fù)正常。長期應(yīng)用ADV 應(yīng)注意觀察患者的骨痛等癥狀，容易誤診為骨質(zhì)疏松癥，因此ADV 相關(guān)低磷血癥應(yīng)引起臨床醫(yī)師足夠重視，應(yīng)監(jiān)測血磷、血鈣、血ALP、NAG 水平和腎功能等，以早期發(fā)現(xiàn)腎小管損傷，必要時可行骨密度、PET-CT 等影像學(xué)檢查，調(diào)整抗病毒藥物。

阿德福韋酯（ADV）是一種治療慢性乙型肝炎的核苷酸類似物口服抗病毒藥物，長期應(yīng)用可引起腎小管損傷，從而導(dǎo)致腎性低磷骨軟化。由于該藥物不良反應(yīng)發(fā)生時間較晚，呈時間和劑量依賴性，故批準(zhǔn)用于臨床的10mg/d 治療劑量在前期的臨床試驗中并沒有得到充分的體現(xiàn)，尤其是可以造成骨折致殘的嚴(yán)重骨病沒有被臨床醫(yī)生充分認(rèn)識、及時診斷和處理。本例患者的診治過程即是該不良反應(yīng)的充分體現(xiàn)。我們曾對ADV 相關(guān)的腎性低磷骨軟化進(jìn)行了臨床和病例報告研究，目前已積累和隨訪70 余例病例，參與并推動了國家藥監(jiān)總局2014 年12 月8 日發(fā)布的“警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風(fēng)險”藥品不良反應(yīng)信息通報（第64 期）。

腎臟損傷可以引起高磷（腎小球損傷如慢性腎衰尿毒癥）和低磷（腎小管損傷如范科尼綜合征）血癥，ADV 引起的是腎小管損傷，其低磷系排出過多而非攝入不足，并進(jìn)一步導(dǎo)致骨??；而該骨病屬骨礦物質(zhì)磷減少，骨基質(zhì)并無減少，故稱骨軟化。我們的資料提示，ADV 相關(guān)的低磷血癥及骨軟化發(fā)生于服藥后的69 個月（15 ～ 116 個月），約80% 發(fā)生于用藥后的3 ～ 8 年。早期僅僅出現(xiàn)低磷，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)骨病、骨痛甚至骨折。對初治患者應(yīng)避免選用ADV，對已用ADV 的患者應(yīng)進(jìn)行主動檢測，在發(fā)生骨病前及時診斷和處理，避免骨病和骨折的發(fā)生；或?qū)σ延肁DV 的患者根據(jù)用藥和耐藥史，預(yù)防性地?fù)Q用恩替卡韋、替諾福韋酯、TAF。ADV 相關(guān)低磷血癥及骨軟化早期診斷最可行和實用的指標(biāo)為檢測血磷，血磷應(yīng)有2 次降低并結(jié)合尿微量白蛋白/ 肌酐比值（ACR）或反映腎小管損傷的指標(biāo)如尿α1- 微球蛋白、尿β2- 微球蛋白、尿N- 乙酰β-D 氨基酸葡萄糖苷酶等；乙肝肝硬化、ADV 聯(lián)合拉米夫定和老年人更易發(fā)生。若出現(xiàn)AKP 升高、骨痛可考慮進(jìn)展為骨病，骨掃描對骨軟化診斷和轉(zhuǎn)歸具有重要意義；因老年人和肝硬化骨病的影響，骨密度僅供參考。治療方面，進(jìn)行病因治療是關(guān)鍵，及時調(diào)整抗病毒藥物，根據(jù)用藥史可換用恩替卡韋、TAF 或替諾福韋酯，根據(jù)肌酐清除率/eGFR 調(diào)整劑量；若達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，可嘗試停藥，需密切觀察；否則停藥需謹(jǐn)慎，若乙肝肝硬化老年人停藥復(fù)發(fā)將帶來嚴(yán)重的后果。輕度低磷或無骨病的患者，調(diào)整抗病毒藥物后，血磷可恢復(fù)；低磷較重或存在骨病者，可口服濃維磷糖漿或靜脈磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀滴注補(bǔ)磷，并指導(dǎo)患者多攝入魚蝦、堅果等富含磷酸鹽的食物；合并骨病者可同時服用活性維生素D 如骨化三醇；建議血磷恢復(fù)正常后再補(bǔ)鈣；若存在低血鈣和明顯的骨病引起的血鈣下降，在補(bǔ)充磷和活性維生素D 的同時，也可給予補(bǔ)鈣。經(jīng)以上處理后，絕大多數(shù)患者會逐漸恢復(fù)，呈自限性；但合并骨病的老年人、肝硬化和腎損傷病程長的患者恢復(fù)較慢，個別患者甚至出現(xiàn)慢性腎損傷，難以完全恢復(fù)。