肝細胞癌為何難治？

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肝癌是全世界第三大癌癥殺手，在亞洲，乙型肝炎是肝細胞癌最常見的成因。由于慢性乙型肝炎患者患上肝癌的風險比一般人高100倍，丙型肝炎患者風險則為150倍，建議乙肝或者丙肝患者每半年做一次超聲波、甲胎蛋白（AFP）及肝功能驗血作篩查，目的是揪出未有征兆的初期肝癌，增加治愈機會。

臨床上治療肝癌的首選方法是生物細胞免疫技術，也稱為DC-CIK細胞療法，DC細胞是機體免疫應答的始動者，能夠誘導持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應。CIK細胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除肝癌患者體內微小殘余病灶。將CIK細胞和同源DC細胞共培養(yǎng)后即可獲得DC-CIK細胞，它既可促進DC細胞的成熟，更能促進ClK的增殖，并加強其抗腫瘤活性。DC-CIK細胞能對腫瘤細胞進行殺傷，從而針對體內的癌細胞產生主動性和靶向性攻擊，迅速準確地殺滅癌細胞，卻不會傷及正常的細胞。

肝細胞癌致死率高的一個重要原因是早期肝癌癥狀并不明顯，導致70%患者確診時癌癥已是晚期。不可切除的肝細胞癌預后差，通?；颊叩钠骄嫫谛∮谝荒?，5年生存率僅為14.1%。

肝細胞癌難于治療的另一個原因在于肝細胞癌的異質性（heterogeneity）。肝細胞癌屬于異質性很高的癌癥類型，它的異質性表現在不同層面，不但身體中不同的腫瘤在組織學上會有顯著的差異，同一個腫瘤中不同癌細胞的分子生物學和表觀遺傳學特征也大不相同。這是開發(fā)有效療法需要解決的重大挑戰(zhàn)。

小分子靶向藥物的進展

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自2017年以來，總計有3款多蛋白激酶抑制劑（MKI）獲得FDA批準治療肝細胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx獲批作為二線療法，治療經過sorafenib治療以后，疾病繼續(xù)進展的肝細胞癌患者。而衛(wèi)材（Eisai）和默沙東（MSD）聯合開發(fā)的Lenvima則獲批成為一線療法，治療晚期肝細胞癌患者。這些MKI共同的特點是能夠抑制與血管生成相關的多種受體蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。

索拉菲尼：霸屏肝癌藥物治療十余年

2007年，索拉非尼被確立為晚期肝癌的一線標準治療。Ⅲ期臨床試驗SHARP研究結果顯示，索拉非尼相比于安慰劑可顯著延長晚期肝癌患者的中位總生存期（mOS）（10.7個月vs 7.9個月）、提高1年總生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（DCR）（43% vs 32%）。

侖伐替尼：打破一線治療的僵局

侖伐替尼，俗稱樂伐替尼或者E7080，是一個多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑。它的出現，徹底改變了肝癌一線治療缺醫(yī)少藥的尷尬局面，為肝癌患者提供了更優(yōu)的選擇。

全球多中心的大型三期臨床數據顯示：相比于老藥索拉非尼，侖伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），無進展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個月VS 3.6個月）?；谠撆R床數據，2018年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準侖伐替尼一線用于晚期肝癌患者，打破了自2007年以來肝癌一線治療塵封十年的僵局。

更值得一提的是，針對中國肝癌患者（乙肝病毒感染多），侖伐替尼的中位總生存期是15個月，而索拉非尼只有10.2個月，提高了4.8個月，成為了為中國肝癌患者“定制的”抗癌藥。因此，2018年9月，中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準侖伐替尼作為晚期肝癌一線療法。

瑞戈非尼/卡博替尼/雷莫蘆單抗：二線靶向藥物

瑞戈非尼：填補肝癌二線系統(tǒng)性治療的空白

2017年，CFDA批準瑞戈非尼用于二線治療索拉非尼治療失敗的肝癌。

RESORCE研究結果顯示，瑞戈非尼可顯著延長患者的OS（10.6個月 vs 7.8個月），ORR為10.6%，DCR可達65%。

卡博替尼：傳說中的“184”

2018年，卡博替尼獲得美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）肝膽腫瘤指南的推薦，用于索拉非尼治療失敗肝癌患者的二線治療。

ASCO-GI報道的臨床數據表明，卡博替尼組相比安慰劑能為患者帶來更長的mOS（10.2個月vs 8.0個月）和mPFS（5.2個月vs 1.9個月）。

雷莫蘆單抗

2019年5月，美國FDA批準雷莫蘆單抗用于索拉非尼治療失敗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的HCC患者。REACH-2試驗結果顯示，與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗治療組mOS更長（8.5個月 vs 7.3個月）、ORR更高（4.6% vs 1.1%）、DCR更高（59.9% vs 38.9%）。

免疫治療藥物

最近幾年，腫瘤治療領域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫治療。相比于傳統(tǒng)療法，PD-1/PD-L1抗體的有效率更高，副作用更小，而且一旦有效，不容易耐藥，有治愈的希望。

在肝癌治療領域，PD-1/PD-L1抗體也展示了優(yōu)異的療效，其中PD-1抗體Opdivo和Keytruda已經被FDA批準用于肝癌的二線治療，而PD-L1抗體Tecentriq聯合貝伐單抗有望沖擊一線治療。

O藥K藥：接連獲批肝癌二線治療

2017年FDA批準納武單抗用于治療經索拉非尼治療后耐藥的晚期肝癌患者，標志著肝癌治療正式進入免疫時代。Check-mate 040試驗ORR為22%，DCR可達64%。

2018年FDA批準帕博利珠單抗同樣用于治療經索拉非尼治療后耐藥的晚期肝癌患者，臨床試驗數據顯示，104名接受治療的患者中有17%有免疫反應，其中一名患者腫瘤完全消失，6個月總生存率為77%，ORR為16%。

血管生成抑制劑與免疫療法協(xié)同作用

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血管生成抑制劑作為抗癌療法，已經有不短的歷史。最初，人們認為血管生成抑制劑的作用方式是抑制支配腫瘤的血管增生，從而切斷為腫瘤輸送營養(yǎng)和氧氣的渠道，達到“餓死”腫瘤的目的。這只是血管生成抑制劑的作用方式之一。近年來的研究表明，腫瘤的血管生成對幫助形成具有免疫抑制特征的腫瘤微環(huán)境也有重要作用。

原來，腫瘤中生成的血管雖然數量更多，但是它們的功能卻與正常血管不同。這些功能和結構均出現異常的血管反而在腫瘤內部會造成缺氧和低pH環(huán)境。而這一環(huán)境激發(fā)的細胞因子釋放，不但在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫細胞的功能，還能夠通過血循環(huán)產生全身性的免疫抑制作用。

而VEGFR抑制劑等抑制血管生成的藥物，可以重新恢復腫瘤中血管生成方面的平衡，起到改變腫瘤微環(huán)境，提高免疫療法效果的作用。因此，目前有多款臨床試驗將血管生成抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯用，治療多種實體瘤類型，包括膠質母細胞瘤，非小細胞肺癌，黑色素瘤，腎細胞癌等等。

而在治療肝細胞癌方面，羅氏的Tecentriq/Avastin組合，和默沙東/衛(wèi)材的Keytruda/Lenvima組合都獲得了FDA授予的突破性療法認定，在治療晚期肝細胞癌方面已經取得了積極的早期臨床試驗結果。羅氏在今年的ESMO年會上公布的1期試驗結果表明，將Avastin與Tecentriq聯用，與Tecentriq單藥相比，能夠將患者疾病進展或死亡風險降低45%。

而羅氏Tecentriq/Avastin組合在3期臨床試驗中獲得的積極結果，是首次在3期臨床試驗中，證明了這一療法組合在治療肝細胞癌時產生的協(xié)同效應。羅氏表示，將迅速向全球各地的監(jiān)管機構遞交監(jiān)管申請，包括美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），為治療選擇有限的肝癌患者帶來新的治療方法。我們期待抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑的組合，不但能夠為一線治療肝細胞癌帶來突破，還能夠造福其它多種實體瘤患者。