2019淋巴瘤進展年度盤點

binho900 2019-12-16

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2019年已經(jīng)走到尾聲，在這一年之中淋巴瘤取得了哪些新進展呢？“醫(yī)學(xué)界”特別邀請來自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的張會來教授和趙培起博士進行了梳理，以饗讀者！今天首先給大家送上上篇，后續(xù)更多精彩內(nèi)容敬請期待哦~

01

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）中以BTK抑制劑為核心的新方案組合正在沖擊傳統(tǒng)的治療模式

R時代MCL治療的基石是免疫化療，大劑量的阿糖胞苷和自體造血干細(xì)胞移植，盡管相較R前時代MCL患者的生存明顯延長，但是很多患者終將復(fù)發(fā)。而且由于MCL的中位年齡超過60歲，所以很多患者無法耐受上述治療方案，預(yù)后欠佳。

BTK抑制劑等新藥在復(fù)發(fā)難治MCL中取得突出療效，目前獲FDA批準(zhǔn)的BTK抑制劑包括Ibrutinib、Acalabrutinib、Zanubrutinib。2019年ASH會議上朱軍及宋玉琴教授團隊報道了Orelabrutinib的結(jié)果^[1]，客觀緩解率（ORR）為82.5%，完全緩解（CR）為24.7%。由于上述藥物參與的均為II期研究，納入人群不同，療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一，因此到目前為止無法判定哪種藥物療效更優(yōu)。

BTK抑制劑后復(fù)發(fā)進展的患者預(yù)后更差，中位OS僅有5.8個月。今年《Haematologica》上發(fā)表了一篇文章^[2]，回顧性分析了20例BTK抑制劑后復(fù)發(fā)進展的患者應(yīng)用Bcl-2抑制劑Venetoclax的效果，結(jié)果顯示ORR為53%，CR率為18%。

來自美國MD Anderson癌癥中心的王魯華教授也報道了ZUMA2的研究結(jié)果^[3]，該研究旨在評估CD19 CAR-T細(xì)胞治療KTE-X19在既往接受過1~5線治療（包括BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)/難治MCL的作用。28例患者接受了KTE-X19并隨訪超過1年，研究者評估的ORR為86%，CR率為57%。3/4級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為18%，3/4級神經(jīng)事件（NE）發(fā)生率為46%，無5級CRS或NE發(fā)生。

而以BTK抑制劑為基礎(chǔ)的方案在MCL一線治療中的療效同樣值得期待。王魯華教授領(lǐng)銜的Window-1研究^[4]：即IR聯(lián)合短療程R-Hyper CVAD/MTX治療年輕初治的MCL，今年Lugano會議上匯報了隨訪3年的結(jié)果，3年P(guān)FS率和OS率分別為89％和100％，流式評估的骨髓MRD陰性率高達(dá)91％。

今年Lugano會同樣由來自美國MD Anderson癌癥中心的P. Jain匯報了IR治療老年（>65歲）初治MCL的II期試驗^[5]，共入組了42例患者，中位隨訪24個月，最佳ORR 93%，最佳CR率為64%，中位PFS及OS均未達(dá)到。而這些研究是否能夠顛覆目前的免疫化療±自體造血干細(xì)胞移植的治療模式仍待進一步的隨訪及觀察。

02

以濾泡性淋巴瘤（FL）為代表的惰性淋巴瘤逐漸進入Chemo-free時代

FL是一種常見的非霍奇金淋巴瘤，中位年齡大于60歲。此外，F(xiàn)L屬于惰性淋巴瘤，有著不可治愈，反復(fù)復(fù)發(fā)的特點，因此探索一種有效、安全的一線治療方案顯得尤為重要，

RELEVANCE研究^[6]雖沒有證實R2方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)免疫化療，但安全性更好，這個研究的重要意義在于FL已經(jīng)進入了Chemo-free時代。2019年ASH會議公布了以二代CD20單抗Obinutuzumab+Lenalidomide的方案在既往未經(jīng)治療的高腫瘤負(fù)荷FL患者中的療效^[7]，共入組90例患者，ORR為96% (86/90)，CR率為94% (85/90)。中位隨訪25個月，2年P(guān)FS率為96%。

2019年JCO也發(fā)表了3期臨床試驗AUGMENT的隨訪結(jié)果^[8]。結(jié)果顯示，R2組的中位PFS為39.4個月，而利妥昔單抗組的中位PFS只有14.1個月。該聯(lián)合治療使疾病進展或死亡風(fēng)險降低了54％。此外，R2組的ORR及CR率分別為78%和34%，而利妥昔單抗組的ORR及CR率分別為53%和18%；兩組中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為36.6個月和21.7個月。

PI3K抑制劑在FL中的療效同樣值得肯定，到目前為止FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Copanlisib以及Idelalisib用于治療復(fù)發(fā)難治的FL。今年JCO也發(fā)表了DYNAMO研究結(jié)果^[9]，該研究評估了PI3K抑制劑Duvelisib (IPI-145)在難治惰性非霍奇金淋巴瘤中的療效，共入組了129例患者，ORR 為47.3%[SLL（小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）：67.9%; FL：42.2%; MZL（邊緣區(qū)淋巴瘤）：38.9%]，預(yù)估的中位緩解持續(xù)時間為 10個月。

03

霍奇金淋巴瘤（HL）：療效與毒副作用如何平衡？

HL是治愈率最高的腫瘤之一，因此如何在遠(yuǎn)期療效及遠(yuǎn)期毒副作用之間保持平衡顯得至關(guān)重要。目前晚期HL的一線治療方案包括ABVD（多柔比星+博萊霉素+長春花堿+達(dá)卡巴嗪）及BEACOPP（博來霉素+依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松）。如何選擇，仍存爭議。

今年《Blood》公布了SWOG S0816研究5年的隨訪結(jié)果^[10]，S0816研究納入的是初診進展期HL，患者先接受2周期ABVD治療，PET2 CR者再接受4周期ABVD治療，未CR者轉(zhuǎn)換為BEACOPP escalated治療6周期。PET2陰性者82%，陽性者18%。所有患者預(yù)估5年P(guān)FS率為74%，PET2陰性和陽性患者的5年P(guān)FS率分別為76%和66%；所有患者預(yù)估5年OS率為94%，PET2陰性和陽性患者的5年OS率分別為96%和86%。盡管S0816研究中所有患者的5年OS率很高，但PET2陰性患者近1/4復(fù)發(fā)，證明根據(jù)PET2結(jié)果調(diào)整治療和ABVD作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療具有局限性。

2019年《The Lancet Oncology》公布了AHL2011研究結(jié)果^[11]，該研究旨在明確對于早期治療反應(yīng)良好的HL患者，治療過程中根據(jù)PET結(jié)果將BEACOPP escalated方案減劑量換為ABVD方案是否會影響治療反應(yīng)。中位隨訪時間50.4個月，標(biāo)準(zhǔn)治療組5年P(guān)FS率為86.2%，PET驅(qū)動治療組為85.7%。AHL2011研究結(jié)果表明，對于早期治療反應(yīng)良好的患者，治療過程中可根據(jù)PET結(jié)果將BEACOPP escalated方案減劑量為ABVD方案，減輕了不良反應(yīng)，而不影響治療效果。

對于進展期HL，到底是先做“加法”還是“減法”？到目前為止，還沒有指標(biāo)能夠指導(dǎo)前期治療方案的選擇。盡管SWOG S0816研究中ABVD后做加法的策略比AHL2011研究中BEACOPP escalated方案后做減法的預(yù)后要差，而且S0816研究中四分之一PET2陰性患者復(fù)發(fā)，但是我們也知道兩個研究的交叉比較非常危險。

另外在HL一線治療探索中，如BV（Brentuximab Vedotin）或PD-1單抗與化療的聯(lián)合，乃至BV和PD-1單抗二者無化療方案的初步數(shù)據(jù)都令人鼓舞。

如ECHELON-1研究^[12]已經(jīng)證明在改善患者的PFS方面，A+AVD（BV聯(lián)合AVD）優(yōu)于ABVD。2019年EHA會議公布了ECHELON-1研究的3年隨訪結(jié)果，A+AVD組的3年P(guān)FS率為83.1％，ABVD組為76.0％；兩組中PET2-且年齡<60歲的患者的3年P(guān)FS率分別為87.2％和81.0％。A+AVD治療組中年齡<60歲且PET2+患者3年P(guān)FS率為69.2％，而ABVD組僅為54.7％。

當(dāng)然我們還需要更長時間進行療效及安全性的隨訪。此外本身HL經(jīng)常規(guī)化療的治愈率較高，一線應(yīng)用BV或PD-1單抗的適用人群還有待進一步探討。

04

外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）：重大突破

PTCL是一種侵襲性的T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，其最常見的一線治療方案是以蒽環(huán)類為主的CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）或CHOP類的方案，這一方案幾十年來沒有變化，患者的需求遠(yuǎn)未滿足。

2019年《Lancet》公布了ECHELON-2的研究結(jié)果^[13]，該研究是一項評估BV聯(lián)合CHP治療初治CD30陽性PTCL的國際多中心、隨機、雙盲的III期研究。CHOP組與A+CHP組的ORR分別為72% vs 83%（P=0.003）、CR率分別為56% vs 68%（P=0.007）。中位隨訪35.2月，CHOP與A+CHP組的中位PFS分別是20.8月 vs 48.2月（P=0.011），兩組的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似。ECHELON-2試驗的結(jié)果表明，BV聯(lián)合CHP方案實現(xiàn)了CD30陽性PTCL治療的重大突破。這一方案已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)成為治療CD30陽性的PTCL患者的一線療法。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤在我國的發(fā)病率明顯高于西方國家，晚期患者生存較差。目前含左旋門冬酰胺酶的化療方案成為治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主流方案。NCCN指南推薦的一線治療方案包括SMILE、AspaMetDex以及中國的P-GemOx方案。相較于前兩者，P-GemOx不僅療效高，且毒副作用輕微，患者耐受性好。

2019年ASH年會張明智教授團隊報道了DDGP在晚期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的研究結(jié)果^[14]，DDGP組3年P(guān)FS率和5年OS率高于SMILE組（3年P(guān)FS率為56.6％ vs 41.8％，P=0.004；5年OS率為74.3％ vs 51.7％，P＝0.02）。DDGP組ORR高于SMILE組（90.0％ vs 60.0％，p=0.002），但CR率兩組間沒有差異。DDGP方案的耐受性和安全性更好。

復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后差，缺乏有效治療手段。今年ASH會上黃慧強教授團隊展示了PD-L1單抗CS1001單藥治療復(fù)發(fā)難治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效及安全性的II期臨床研究^[15]，ORR為44%（11/25），CR率為36%（9/25），但由于病例數(shù)較少，隨訪時間較短，值得進一步探索及觀察。

05

免疫檢驗點抑制劑不斷探索前行，聯(lián)合成為趨勢

以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢驗點抑制劑無疑引領(lǐng)了腫瘤免疫治療時代的開啟。到目前為止，PD-1單抗納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗相繼獲批復(fù)發(fā)難治的HL。PD-1單抗在復(fù)發(fā)難治HL中有效率雖較高，ORR在60%-80%，但是CR率普遍較低。2019年JCO發(fā)表了韓為東教授團隊運用卡瑞利珠單抗聯(lián)合地西他濱治療復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的CR率為71%,即使對于PD-1抗體單藥治療進展的患者,卡瑞利珠單抗聯(lián)合地西他濱治療的 ORR為52%，CR率為28%^[16]。

基于KEYNOTE-170研究^[17]，2018年6月18日FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)難治的原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤。該研究入組了53例復(fù)發(fā)難治的原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤，ORR為45%，CR率僅為11%。此外，今年JCO報道了CheckMate 436研究^[18]，納入了30例復(fù)發(fā)難治的原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤，BV聯(lián)合納武利尤單抗，ORR為73%，CR率為37%，ORR及CR率明顯提高。

而其他的免疫檢查點抑制劑，如抗CD47單抗、LAG-3通路抑制劑等在淋巴瘤和白血病等血液腫瘤中也顯示出較好的療效，值得期待。

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專家簡介

張會來教授

張會來，腫瘤學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科主任。主要研究方向：惡性淋巴瘤的分子診斷和個體化治療。主要協(xié)會/學(xué)會任職：中國抗癌協(xié)會（CACA）淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）抗淋巴瘤聯(lián)盟常委、中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科分會副主任委員、中國老年保健協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會淋巴瘤學(xué)組委員、天津市抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會主任委員、天津市血液病質(zhì)控中心副主任委員、天津市醫(yī)師協(xié)會血液醫(yī)師分會副會長。

趙培起博士

趙培起，醫(yī)學(xué)博士，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科。主要從事淋巴瘤的內(nèi)科診治及基礎(chǔ)、臨床研究。主持國家自然科學(xué)基金一項，參與多項國家及省部級課題，發(fā)表SCI文章十余篇。作為Sub-I參與多項國內(nèi)外臨床試驗。中國醫(yī)藥教育協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會委員、北京癌癥防治學(xué)會淋巴瘤免疫治療專業(yè)委員會常務(wù)委員、2018年CSCO全國35歲以下最具潛力青年腫瘤醫(yī)生、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院青年創(chuàng)新優(yōu)秀人才。

本文作者：趙培起張會來

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2019淋巴瘤進展年度盤點