關(guān)于“超級(jí)細(xì)菌”，百度百科解釋是：超級(jí)細(xì)菌（superbug）不是特指某一種細(xì)菌，而是泛指那些對(duì)多種抗生素具有耐藥性的細(xì)菌，它的準(zhǔn)確稱呼應(yīng)該是“多重耐藥性細(xì)菌”。這類細(xì)菌能對(duì)抗生素有強(qiáng)大的抵抗作用，能逃避被殺滅的危險(xiǎn)。目前引起特別關(guān)注的超級(jí)細(xì)菌主要有：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、萬古霉素腸球菌（VRE）、多重耐藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB）、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MRAB）以及最新發(fā)現(xiàn)的攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分抗生素對(duì)其不起作用，超級(jí)細(xì)菌對(duì)人類健康已造成極大的危害。

2017年 2月27日，世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦發(fā)表了抗生素耐藥性“病原體清單”，也就是所謂的超級(jí)細(xì)菌，這份清單強(qiáng)調(diào)了對(duì)多種抗生素存有耐藥的革蘭氏陰性細(xì)菌的威脅性問題：這些細(xì)菌具有尋找新方法抵抗治療的內(nèi)在能力，并且還可以傳遞使其它細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的遺傳物質(zhì)。

這份清單提到的12種致病菌為：

1.類重點(diǎn)：極為重要

碳青霉烯類藥物耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌

碳青霉烯類藥物耐藥綠膿桿菌

碳青霉烯類藥物耐藥、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科

2.類重點(diǎn)：十分重要

萬古霉素耐藥屎腸球菌

甲氧西林耐藥、萬古霉素中介和耐藥金黃色葡萄球菌

克拉霉素耐藥幽門螺旋桿菌

氟喹諾酮類藥物耐藥彎曲菌屬

氟喹諾酮類藥物耐藥沙門氏菌

頭孢菌素耐藥、氟喹諾酮類藥物耐藥淋病奈瑟菌

3.類重點(diǎn)：中等重要

青霉素不敏感肺炎鏈球菌

氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌

氟喹諾酮類藥物耐藥志賀氏菌屬

這些超級(jí)細(xì)菌越來越威脅著整個(gè)人類的健康，因?yàn)橐坏┍桓腥緦o藥可救，并且其耐藥機(jī)制還可以傳給其他細(xì)菌。因此世界范圍內(nèi)都在積極尋找新的對(duì)付"超級(jí)細(xì)菌“的武器，主要包括以下幾種途徑：

1.新型抗生素

對(duì)于超級(jí)耐藥細(xì)菌，抗生素的最后防線-萬古霉素已經(jīng)被攻破，人們一直致力于尋找新的抗生素；最近香港理工大圩深圳研究院發(fā)現(xiàn)一種新的化合物Nusbiarylins,其主要基于以下原理：NusB-NUSE異二聚體的形成是細(xì)菌rRNA操縱子轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成的第一步，由于NusB和NUSE是高度保守的，我們假設(shè)破壞NusB-NUSE異源二聚體的形成，將阻止細(xì)菌繼續(xù)能復(fù)制。香港理工大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的這類新的細(xì)菌核糖體RNA合成的抑制劑Nusbiarylins，可以阻止NusB和Nuse蛋白-蛋白相互作用(PPI）；目前已經(jīng)篩選到可以對(duì)MRSA在內(nèi)的金黃色葡萄球菌菌株具有抗菌活性的化合物。

Qiu Y , Chan ST , Lin L，Nusbiarylins, a new class of antimicrobial agents: Rational design of bacterial transcription inhibitors targeting the interaction between the NusB and NusE proteins.Bioorg Chem. 2019 Nov;92:103203.

2018年4月，布朗大學(xué)工程學(xué)院kim研究團(tuán)隊(duì)使用秀麗隱桿線蟲-金黃色葡萄球菌感染模型，對(duì)包含82，000個(gè)合成分子的化合物文庫進(jìn)行了高通量篩選，鑒定除兩種合成的維甲酸（CD437和CD1530)通過破壞脂質(zhì)雙層殺死生長(zhǎng)和維持中的金黃色葡萄球菌。CD437和CD1530與慶大霉素有協(xié)同作用，耐藥選擇概率低。這兩種都是維生素,并且修飾的CD437和CD1530在小鼠實(shí)驗(yàn)中為發(fā)現(xiàn)副作用。

2.噬菌體

2015年11月，一個(gè)美國(guó)叫做Tom的男子與夫人去埃及度假回來，感染了鮑曼不動(dòng)桿菌，幸虧他夫人斯蒂芬妮是是一名傳染病流行病學(xué)家，認(rèn)識(shí)一些醫(yī)學(xué)界的朋友，回想起自己讀書時(shí)曾經(jīng)研究過鮑曼不動(dòng)桿菌；于是她背水一戰(zhàn)，聯(lián)系美國(guó)乃至全球資源希望找到合適的噬菌體，蒼天不負(fù)有心人，美國(guó)海軍醫(yī)學(xué)研究中心研制的噬菌體，第一次嘗試通過靜脈注射到Tom體內(nèi)，奇跡般的事情出現(xiàn)了，Tom逃離了死神；2017年，法國(guó)巴黎巴斯德研究院（the Pasteur Institute in Paris）舉行的紀(jì)念噬菌體發(fā)現(xiàn)100周年大會(huì)，Tom 噬菌體治愈案例被作為范例，從此，斯蒂芬妮不斷接到來自于全球關(guān)于噬菌體治療和救助的咨詢。

2019的《自然.醫(yī)學(xué)》雜志，美國(guó)賓夕法尼亞州匹茲堡，匹茲堡大學(xué)生物科學(xué)系，從從匹茲堡大學(xué)保存的超過15000個(gè)庫存噬菌體中選出3個(gè)特定噬菌體，并對(duì)其中兩個(gè)進(jìn)行了基因工程改造，經(jīng)過安全性評(píng)價(jià)后，對(duì)一位15歲的囊性纖維化伴彌散性膿腫分支桿菌感染的患者在雙側(cè)肺移植后用雞尾酒治療：通過靜脈內(nèi)噬菌體混合物注射和涂抹皮膚，最終治愈了這名患者。這個(gè)是目前最為成功的案例。

Dedrick, R.M., Guerrero-Bustamante, C.A., Garlena, R.A. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med 25, 730–733 (2019)

3.凝血酶

2019年中國(guó)學(xué)者四川大學(xué)宋旭研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)凝血因子VII、IX和X除了在凝血過程中有重要作用，可能還對(duì)革蘭氏陰性菌，包括綠膿桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等耐藥性極強(qiáng)的“超級(jí)細(xì)菌”有較好的抗菌作用，抗菌機(jī)制主要是凝血因子與通過水解破壞細(xì)菌外膜的脂多糖來達(dá)到破壞殺死細(xì)菌的作用。

Chen J, Li X, Li L.Coagulation factors VII, IX and X are effective antibacterial proteins against drug-resistant Gram-negative bacteria.Cell Res. 2019 Sep;29(9):711-724.

4.抗菌肽

2019年12月，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所賴仞研究團(tuán)隊(duì)通過篩選超過1000個(gè)的抗菌肽，在篩選結(jié)果，改造出抗菌肽ZY4，對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌顯示高效快速的殺菌活性。

ZY4是根據(jù)先前報(bào)道的肽cathelicidin-BF-15和前導(dǎo)肽ZY4，將其通過二硫鍵活化使其更加穩(wěn)定(多肽合成請(qǐng)找福因德生物，二硫鍵環(huán)化，多肽修飾www.friendbio.com)，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的活性。ZY4通過透化細(xì)菌膜殺死細(xì)菌，并表現(xiàn)出較低的誘導(dǎo)抗性的傾向。在小鼠敗血病感染模型中，ZY4的施用降低了銅綠假單胞菌對(duì)肺部感染的敏感性，并抑制了銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌向靶器官的擴(kuò)散。

James Mwangi, Yizhu Yin, Gan Wang, Min Yang, Ya Li, Zhiye Zhang, and Ren Lai.The antimicrobial peptide ZY4 combats multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infection.PNAS first published December 16, 2019

文中提到的cathelicidin-BF是一種來自蛇毒Bungarus fasciatus的抗菌肽，具有強(qiáng)大而快速的抗菌活性。目前，cathelicidin-BF已成功用于治療陰道炎，并于2018年被授權(quán)開始臨床試驗(yàn)（中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)號(hào)CXHL1700235）。

Wang Y1, Zhang Z, Chen L, Guang H, Li Z, Yang H, Li J, You D, Yu H, Lai R.Cathelicidin-BF, a snake cathelicidin-derived antimicrobial peptide, could be an excellent therapeutic agent for acne vulgaris.PLoS One. 2011;6(7):e22120.

總之，魔高一丈，道高一尺，隨著生物科學(xué)的快速發(fā)展，人們會(huì)有更多的辦法和手段應(yīng)對(duì)超級(jí)細(xì)菌。