眾所周知，肺癌是全球第一大癌，是發(fā)病率及死亡率最高的癌癥。小細(xì)胞肺癌占全部肺癌患者的10%-15%左右，是比非小細(xì)胞肺癌侵襲性更強、更難治療的一種肺癌類型，5年生存率僅為5%-10%。

盡管小細(xì)胞肺癌對初始化療和放療具有較高的敏感性，但在初始治療失敗后，大多數(shù)患者最終死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。

對于小細(xì)胞肺癌患者來說，需要更有效的治療選擇。那么，治療方案都有哪些呢？我們先了解一下小細(xì)胞肺癌的治療分期。

小細(xì)胞肺癌藥物治療時依據(jù)的分期模式主要分為兩個階段，非常易于理解。

• 局限期：即病灶局限于胸腔一側(cè)的單個部位。

• 廣泛期：即病灶不再局限于單個部位，已經(jīng)擴散至身體其他區(qū)域；約65%-70%的患者在確診時就已到了廣泛期。

廣泛期小細(xì)胞肺癌的患者預(yù)后較差，其診斷后的中位生存期約為9-10個月；局限期患者的預(yù)后稍好，但其中位生存期也很難超過2年。

簡單來說，局限期小細(xì)胞肺癌有手術(shù)治療的機會，而廣泛期小細(xì)胞肺癌通常用化療，特殊病情的也可以手術(shù)，寡轉(zhuǎn)移灶可以用放療來減緩病情進(jìn)展，緩解癥狀。小細(xì)胞肺癌非常容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，所以全腦預(yù)防性照射（放療）也是小細(xì)胞肺癌治療的一種重要手段。

小細(xì)胞肺癌外科治療

根據(jù)吉林省腫瘤醫(yī)院院長程穎教授介紹，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的外科診療策略經(jīng)歷了很長時間的“演變史”。目前，對于cT1-2N0M0（Ⅰ期）的SCLC患者來說，手術(shù)+輔助化療或輔助放療為最佳治療手段。

小細(xì)胞肺癌腦部放療

對于局限期SCLC患者來說，全腦預(yù)防照射（PCI）的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是1類證據(jù)，推薦局限期SCLC患者行25Gy/10f的全腦預(yù)防照射放療。

但是，Ⅰ期SCLC術(shù)后患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，全腦預(yù)防照射不能夠降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，也不能改善患者的總生存期，所以I期術(shù)后患者要慎重選擇全腦預(yù)防放療。研究發(fā)現(xiàn)，70歲以上，尤其原發(fā)腫瘤＞5cm的局限期SCLC患者，全腦預(yù)防照射沒有總生存期獲益，因此更應(yīng)該謹(jǐn)慎應(yīng)用全腦預(yù)防治療。

另外，在2017年CSCO臨床指南更新時，將廣泛期-SCLC患者緩解后行全腦預(yù)防放療從1類證據(jù)降為2A類證據(jù)，納入可選策略中。建議廣泛期-SCLC患者，應(yīng)慎重選擇全腦預(yù)防照射放療。

小細(xì)胞肺癌一線用藥

對于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ED-SCLC）的一線治療，順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）是小細(xì)胞肺癌（SCLC）的一個常規(guī)化療方案。

程穎教授表示，多項伊立替康+順鉑（IP）方案與經(jīng)典的依托泊苷+順鉑（EP）方案對比研究meta分析表明，伊立替康+順鉑方案可以使患者的總生存期獲益。所以，在NCCN和CSCO指南中，伊立替康+順鉑方案均作為廣泛期SCLC患者一線治療的推薦方案（1類證據(jù)）。

EL方案（洛鉑聯(lián)合依托泊苷）對比EP方案在無進(jìn)展生存期和總生存期上均無明顯差異，但是毒性較大，目前作為CSCO指南中ED-SCLC一線治療可選策略（2A類推薦）。

抗血管生成藥物也在小細(xì)胞肺癌一線中進(jìn)行了嘗試，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可以改善患者的無進(jìn)展生存期，但總生存期卻無明顯獲益。而一線治療后繼續(xù)接受貝伐珠單抗維持治療可以使患者得到生存獲益。

之前，小細(xì)胞肺癌的一線治療只有化療方案，而2019年3月，歷史改寫了。FDA宣布批準(zhǔn)對PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特朱單抗，Tecentriq）與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。

阿特珠單抗是第一個批準(zhǔn)用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的癌癥免疫療法！到目前為止，小細(xì)胞肺癌治療方案仍然有限，與化療相比，這種聯(lián)合治療方案已被證明可以提高生存率。

小細(xì)胞肺癌的二線用藥

對于小細(xì)胞肺癌的二線治療，僅有拓?fù)涮婵禐?類證據(jù)，其余化療方案（伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均為2A類推薦。

Lurbinectedin

2019年12月，PharmaMar公司宣布，已通過加速審批程序向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交有關(guān)Lurbinectedin(Zepsyre?)的新藥上市申請，治療經(jīng)過鉑類化療后疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者。

小細(xì)胞肺癌的新藥進(jìn)展緩慢，該領(lǐng)域在過去20多年來尚未出現(xiàn)實質(zhì)性變化，1996年獲批治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的藥物拓?fù)涮婵凳敲绹鳩DA在過去20多年來批準(zhǔn)的最后一個新化學(xué)實體。如果獲得批準(zhǔn)，Lurbinectedin（Zepsyre?）將成為過去20多年來治療小細(xì)胞肺癌的首個新化學(xué)實體。

作為小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的二線治療選擇，Lurbinectedin單藥治療獲得35.2％的總體反應(yīng)率（ORR），并可能成為小細(xì)胞肺癌的新標(biāo)準(zhǔn)方案，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其孤兒藥稱號。

Rova-T

Rova-T是一種人源化的DLL3單克隆抗體偶聯(lián)DNA損傷劑，其在SCLC的二線治療中也有一定的探索。無論在患者二線、三線治療中，Rova-T較化療相比均表現(xiàn)出了更高的有效率和1年生存時間。

超過80%的小細(xì)胞肺癌可表達(dá)DLL3蛋白，該蛋白參與影響Notch調(diào)節(jié)信號通路，使Notch通路發(fā)出的信號促發(fā)癌癥不受限制地生長。Rovalpituzumab Tesirine由DLL3抗體Rova與化療藥Tesirine連接而成，抗體偶聯(lián)藥物特異性識別腫瘤細(xì)胞的表面抗原，而且利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細(xì)胞。

2019年08月30日，該藥生產(chǎn)廠家艾伯維（AbbVie）宣布，評估Rova-T作為一線維持療法治療晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）的III期臨床研究MERU中未顯示出生存受益。在一項預(yù)先計劃的中期分析中，與安慰劑相比，Rova-T未顯示出生存受益。

癌癥免疫療法是近年來興起的一類癌癥治療方法，該類療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，其中，當(dāng)屬PD-(L)1檢查點抑制劑最為熱門。

截至目前，已有3款癌癥免疫療法獲得美國FDA批準(zhǔn)治療小細(xì)胞肺癌，包括：百時美施貴寶PD-1抑制劑Opdivo（歐狄沃，2018年8月16日）、羅氏PD-L1抑制劑Tecentriq（2019年3月18日）、默沙東PD-1抑制劑Keytruda（2019年6月17日）。其中，Opdivo和Keytruda獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于接受含鉑化療和至少一種其他療法后病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC患者。Tecentriq則獲FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療（卡鉑+依托泊苷）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

01 納武單抗

2018年8月17日，Opdivo（納武單抗，nivolumab）成為唯一個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者的免疫腫瘤治療藥物。納武單抗成為近20年小細(xì)胞肺癌首次批準(zhǔn)的新藥。

需要注意的是，這個獲批適應(yīng)癥是二線，病人不需要做PD-L1檢測。

美國NCCN提出了一個2A建議，推薦nivolumab單藥以及nivolumab聯(lián)合ipilimumab可用作一線治療后6個月內(nèi)疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者的后續(xù)治療選擇。

02 派姆單抗

2019年6月17日，美國FDA加速批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于治療既往接受過鉑類為基礎(chǔ)的化療和至少一種其它療法后疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。

派姆單抗在治療晚期小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出理想的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)，特別是在PD-L1陽性的患者中療效更為顯著。

03 阿特朱單抗

2019年3月18日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)對PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特朱單抗，Tecentriq）與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。

阿特珠單抗是第一個批準(zhǔn)用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的癌癥免疫療法！到目前為止，小細(xì)胞肺癌治療方案仍然有限，與化療相比，這種方案已被證明可以提高生存率。

04 德魯單抗

2019年7月15日，藥企阿斯利康宣布FDA已授予旗下免疫檢查點抑制劑durvalumab（德魯單抗，Imfinzi）成為治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的孤兒藥指定，聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌。

德魯單抗有望繼羅氏的PD-L1抑制劑Tecentriq（阿特朱單抗，atezolizumab）之后，成為第二款獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-L1抑制劑。

小細(xì)胞肺癌治療總結(jié)

• 早期患者手術(shù)為首選，復(fù)發(fā)風(fēng)險高時聯(lián)合化療與放療。

• 全腦預(yù)防性照射不是所有患者都適用，具體病情具體分析，例如早期術(shù)后或者老年患者。

• 一線化療方案選擇很多，例如EP（順鉑+依托泊苷）、IP（順鉑+伊立替康）和EL（洛鉑聯(lián)合依托泊苷）；2019獲批一線治療新方案：阿特珠單抗+順鉑+依托泊苷。

• 二線選擇不止化療方案，新藥研究層出不窮。獲批的免疫治療藥物有納武單抗和派姆單抗；最新靶向藥Lurbinectedin已經(jīng)提交上市申請；德魯單抗已獲得小細(xì)胞肺癌孤兒藥指定。

雖然，傳統(tǒng)化療藥物在小細(xì)胞肺癌中無明顯進(jìn)展，但是PARP抑制劑、DLL3單克隆抗體偶聯(lián)DNA損傷劑Rova-T、Lurbinectedin(PM1183)、抗血管藥物（安羅替尼、阿帕替尼）以及CDK4/6抑制劑等在小細(xì)胞肺癌的治療中嶄露頭角。多種免疫治療藥物在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得重要進(jìn)展，打破了小細(xì)胞肺癌多年無新藥問世的桎梏。

未來，小細(xì)胞肺癌治療藥物將會越來越多。無癌家園癌友圈已正式建成，小細(xì)胞肺癌患者可以致電400-626-9916申請入群，與其他癌友分享抗癌經(jīng)驗，或者了解更多最新抗癌信息。本群里面有肺癌醫(yī)生、營養(yǎng)科醫(yī)生、癌友家屬、癌友本人、其他關(guān)注肺癌群體的公益人員等。