結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前三線及以后治療缺乏有效的藥物，只能化療，效果不佳。近期發(fā)表于柳葉刀雜志的一項(xiàng)研究為難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供另一個(gè)治療選擇。

前期RECOURSE研究發(fā)現(xiàn)，TAS-102可延長(zhǎng)難治性結(jié)直腸癌患者的OS（總生存期），且無(wú)論患者年齡，RAS突變狀態(tài)等因素，均觀察到這一獲益。TAS-102也已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市。但由于OS提高幅度有限，因此聯(lián)合治療的探索十分必要。

這項(xiàng)研究PS評(píng)分0-1分，既往對(duì)氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗(僅限于RAS野生型患者)耐藥或不耐受的晚期結(jié)直腸癌患者。既往接受過(guò)貝伐單抗、雷莫蘆單抗及阿柏西普或瑞戈非尼治療的患者允許入組，不納入腦轉(zhuǎn)移患者。

入組的患者按照1:1的比例隨機(jī)分為T(mén)AS-102單藥組(35mg/m2，第1-5及8-12天用藥，每28天一個(gè)周期)或聯(lián)合貝伐單抗組(5mg/m2，第1和第15天用藥，每28天一個(gè)周期)，研究按照RAS基因的突變狀態(tài)進(jìn)行分層。開(kāi)始治療后的第4及第8周開(kāi)始進(jìn)行療效評(píng)估，隨后每8周進(jìn)行一次療效評(píng)估。若患者對(duì)貝伐單抗不耐受，則允許患者僅接受TAS-102治療。本研究的主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS，次要研究終點(diǎn)為OS及研究者評(píng)估的ORR、安全性。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)，接受TAS-102單藥治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.6個(gè)月（95%CI 1.6-3.5），接受TAS-102加貝伐單抗治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.6個(gè)月（95%CI 3.5-6.5 p=0.0010；圖A.1為無(wú)進(jìn)展生存期），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0·47，95%CI 0·29-0·74；p=0·0015）。聯(lián)合用藥組將PFS延長(zhǎng)了將近一倍。

單藥組中位總生存期為6.7個(gè)月（95%CI 4.9-7.6），聯(lián)合組中位總生存期為9.4個(gè)月（7.6-10.7）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 0.32-0.94；p=0.028；圖B為總生存期）。

不同的亞組分析證實(shí)聯(lián)合用藥治療效果更佳。

（圖A為亞組無(wú)進(jìn)展生存期，圖B為亞組總中生存期）

單藥組ORR為0%，DCR為51%。聯(lián)合組ORR為2.2%，DCR=67%(P=0.14)

從安全性來(lái)講，單藥組和聯(lián)合治療組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45%和41%，最常見(jiàn)3及以上不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少(38% vs. 67%)，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡事件。

結(jié)直腸癌占我國(guó)惡性腫瘤的第四位并有上升趨勢(shì)，迫切需要更好的治療方案。對(duì)于難治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，TAS-102加貝伐單抗不僅提高了患者的PFS而且安全性可以耐受，為患者提供了新的治療選擇。