頭痛，喉嚨痛，咳嗽，流涕... 不管什么癥狀，先吃上阿莫西林再說。感冒還沒正式開始，抗生素卻已經(jīng)吃上了。

很多這樣想當(dāng)然的行為正透露著人們對(duì)抗生素的認(rèn)知不足，那么該如何正確使用抗生素呢？

抗生素是把雙刃劍，如果合理使用，可以很快治愈細(xì)菌感染的疾??；若是不合理使用，也會(huì)帶來巨大的危險(xiǎn)。

  什么是抗生素？

  抗生素是怎么發(fā)現(xiàn)的？

  抗生素有哪些類型？

  抗生素是如何作用于細(xì)菌？

  為什么會(huì)出現(xiàn)耐藥性？

  耐藥性的危害有哪些？

  抗生素、菌群與疾病

  三者之間會(huì)發(fā)生什么？

  ... ...

本文將為大家一一解答。

什么是抗生素

以上這段話為了便于理解，我們還是要從微生物說起。相信微生物這個(gè)概念對(duì)于熟悉我們公眾號(hào)的你，并不陌生。

我們經(jīng)常強(qiáng)調(diào)，它們的無處不在，存在于環(huán)境，也存在于人們體內(nèi)。這些細(xì)菌并不是閑著，每天會(huì)干很多事，諸如幫助消化，合成維生素，促進(jìn)營養(yǎng)吸收等。

這么多細(xì)菌之間也會(huì)存在相互競爭的關(guān)系，于是某些細(xì)菌發(fā)展出了一些特殊技能——“排擠”，該技能是通過分泌一種化學(xué)物質(zhì)讓其他細(xì)菌無法生存，從而利于自己生存。

這種分泌出來的化學(xué)物質(zhì)就是抗生素。

抗生素的豐功偉績

很多年前，細(xì)菌感染是讓人害怕的，一個(gè)微不足道的傷口，甚至只是蟲咬都可能要人的命。

在19世紀(jì)，肺炎、結(jié)核病、腹瀉和白喉被認(rèn)為是兒童和成人死亡的主要原因。無數(shù)專家學(xué)者日以繼夜地奮斗，希望找到感染者的治療方式。

在20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)抗生素之后這一切都變得不一樣了。特別是在亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，抗生素的治療得以在世界各地逐漸普及，可以說抗生素拯救了數(shù)百萬人的生命，并使困擾人類歷史數(shù)百年的大多數(shù)傳染病得到控制。

毫無疑問，抗生素是過去100年中人類和動(dòng)物醫(yī)學(xué)中最重要的藥物之一。那抗生素是何時(shí)出現(xiàn)？如何被發(fā)現(xiàn)并一步步走向今天這樣大規(guī)模生產(chǎn)的呢？ 

早在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前，抗生素已經(jīng)使用了很長一段時(shí)間。自古埃及以來，人們就知道面包對(duì)治療傷口和燒傷有效果，而面包上生長著絲狀真菌。

往后幾十年是抗生素發(fā)現(xiàn)的黃金時(shí)代，發(fā)現(xiàn)了多種抗生素，具體每種抗生素的發(fā)現(xiàn)時(shí)間及來源詳見下表。

Durand G A, et al, 2019

細(xì)菌和真菌是最大的生產(chǎn)者。鏈霉菌屬是目前人類醫(yī)學(xué)中大約一半抗菌劑的來源。有了抗生素，致病菌能夠及時(shí)清除，許多疾病得以治愈，人們生存幾率大大提升。

以上是抗生素的發(fā)展史，我們可以看到抗生素的種類也非常多，那要怎么去認(rèn)識(shí)它們？也許可以從抗生素的分類開始。

抗生素的分類及作用原理

抗生素的分類，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不同，分法不同。

根據(jù)抗菌譜可分為 窄譜 和 廣譜 兩大類，如下：

根據(jù)化學(xué)分子結(jié)構(gòu)，可大致分為以下類別，列出的是該類別具有代表性的抗生素。

在了解了抗生素的歷史和分類之后，我們?cè)賮砹私庀驴股厥侨绾螒{一己之力力挽狂瀾戰(zhàn)勝病原菌，從而挽救那么多生命的？

總的來說，抗生素的作用原理有以下三種。

一：它們進(jìn)攻的是細(xì)菌制造細(xì)胞壁所需要的部件。一旦細(xì)胞壁受損，細(xì)菌細(xì)胞就會(huì)死亡。比如青霉素就巧妙地利用了這個(gè)特點(diǎn)。

二：對(duì)于細(xì)胞而言，蛋白質(zhì)至關(guān)重要。細(xì)菌細(xì)胞需要蛋白質(zhì)來消化食物、構(gòu)筑細(xì)胞壁、運(yùn)動(dòng)、繁殖、抵御入侵者等。抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)的抗生素直接作用于蛋白質(zhì)合成的部件，使細(xì)菌嚴(yán)重受損，但它們對(duì)人體細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成沒有多大影響。比如鏈霉素等。

三：破壞它們的增殖過程。一旦細(xì)菌的生長受到了限制，它們的威脅就會(huì)大大降低，宿主便來得及積累足夠的免疫反應(yīng)清除它們。

常見抗生素的具體作用詳見本文末附錄部分。

合理使用抗生素

· 平時(shí)你熟悉的 “消炎藥” 就是抗生素

相當(dāng)一部分人聽聞抗生素膽戰(zhàn)心驚，認(rèn)為需要遠(yuǎn)離，但是這其中很多人認(rèn)為普通的感冒藥都只是消炎藥，與抗生素沒什么關(guān)系。感冒了吃點(diǎn)消炎藥，但其實(shí)很多你熟悉的所謂的消炎藥就是抗生素，比如阿莫西林。

嚴(yán)格意義上來講，消炎藥并不能算醫(yī)學(xué)概念。

判斷是否是抗生素最簡單的方法就是看名字。

這一招看著不是很高大上，但足以對(duì)付常用藥。

一般藥名里含有「霉素」「菌素」「沙星」「頭孢」等字樣的，大多是抗生素（少數(shù)是化療藥）。

名字里有「西林」的也是抗生素，像我們非常熟悉的阿莫西林，另外還有氨芐西林、芐卡西林、羧芐西林等，都屬于經(jīng)典的青霉素類抗生素。

名字里有「磺胺」的，一般就是磺胺類抗生素。

而消炎藥，一般有兩類：

一類是我們常說的激素（看名字里面的“松”），如可的松、氫化可的松、地塞米松等；

另一類是消炎止痛藥，如布洛芬、阿司匹林等。

當(dāng)然還有一部分人并不在乎到底是抗生素還是消炎藥，認(rèn)為這些藥就是管用見效快，甚至有一些患者主動(dòng)向醫(yī)生要求使用抗生素，希望好起來快點(diǎn)...

· 不恰當(dāng)服用抗生素可能危及生命

頭孢類抗菌藥物服用之后是不能喝酒的。因?yàn)榉幤陂g飲酒很有可能引起雙硫侖樣反應(yīng)，出現(xiàn)心慌，臉紅，血壓下降等改變，嚴(yán)重者危及生命。

為什么會(huì)出現(xiàn)這么嚴(yán)重的后果？簡單來說就是，頭孢類藥物抑制了肝臟里的乙醛脫氫酶，如果這個(gè)酶的水平高意味著解酒功能強(qiáng)。但是這種酶功能被抑制了，使得酒精在人體內(nèi)氧化為乙醛后不能再繼續(xù)氧化分解，從而導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)蓄積，引起乙醛中毒反應(yīng)。

·抗生素不是你想用就能用，想停就能停

這里仍需強(qiáng)調(diào)的是，抗生素不能隨意使用，但是用了之后也不能隨便停。因?yàn)楫?dāng)癥狀消退時(shí)可能還剩下一小部分菌沒有完全消滅，這時(shí)候如果停藥，那么這部分細(xì)菌生存下來之后會(huì)產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)然如果過量，也會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

再比如說抗菌藥物需每隔4-8小時(shí)服用（每種藥物半衰期不同，所需間隔時(shí)間不同），因?yàn)槿绻麅纱畏帟r(shí)間間隔太近，會(huì)造成藥物在血液中的濃度太高，從而導(dǎo)致神經(jīng)或肝腎功能損傷；而間隔太遠(yuǎn)，血液中藥物濃度不夠，對(duì)細(xì)菌的殺滅作用就會(huì)減弱，同樣會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

可以看到，耐藥性被頻繁提及，那么到底抗生素耐藥性為什么可怕？濫用抗生素的后果是什么？

抗生素耐藥性

在2011年世衛(wèi)組織提出：抵御抗生素耐藥性。之后該組織在2015年再次向人們發(fā)出警告不要濫用抗生素。這無疑給世界敲響了警鐘。

其實(shí)在過去20年中抗生素的負(fù)面性已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)，由于抗生素濫用，問題變得逐漸復(fù)雜起來，耐藥菌的出現(xiàn)越來越多。

· 抗生素藥物的研發(fā)困難

在實(shí)際治療中，人們對(duì)于是由何種細(xì)菌引起的感染認(rèn)知較少，生產(chǎn)窄譜抗生素困難投入大，收效低，然而，在并不需要精確判定是什么菌引起感染的時(shí)候，只要用上廣譜抗生素，就能起到作用，廣譜抗生素的普適性優(yōu)勢(shì)使得其應(yīng)用頻率越來越大，隨之而來的問題是，耐藥菌的產(chǎn)生變得更為容易。

· 超級(jí)細(xì)菌的誕生

當(dāng)抗生素在能力范圍內(nèi)將致病菌清除之后，那一小部分耐藥菌留下來，不斷生長繁殖，當(dāng)耐藥菌與藥物不斷接觸之后，對(duì)藥物的敏感性越來越低直至消失，逐漸進(jìn)化成了無敵的超級(jí)細(xì)菌。

超級(jí)細(xì)菌的抗性機(jī)制可以通過獲得基因來介導(dǎo)，使他們能夠在抗生素或基因突變的作用下存活下來，作為自然選擇過程的一部分進(jìn)化而來。

超級(jí)細(xì)菌目前在全球范圍內(nèi)廣泛流行：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、艱難梭菌、沙門氏菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和耐萬古霉素腸球菌屬等都是超級(jí)細(xì)菌的典型例子。

細(xì)菌可以天生對(duì)某些抗生素產(chǎn)生抗藥性，但也可以通過染色體基因突變和水平基因轉(zhuǎn)移獲得對(duì)抗生素的耐藥性。

耐藥性的固有機(jī)制

一種細(xì)菌對(duì)一種特定抗生素的固有抗性是由于其固有的結(jié)構(gòu)或功能特性而產(chǎn)生的對(duì)該抗生素作用的抵抗能力。

Blair J M A,  et al, 2015

該圖顯示了固有機(jī)制的概述。所示的例子是針對(duì)青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的β-內(nèi)酰胺抗生素。

抗生素A可以通過一種跨膜孔蛋白進(jìn)入細(xì)胞，達(dá)到目的，抑制肽聚糖的合成。  抗生素B也可以通過孔蛋白進(jìn)入細(xì)胞，但與抗生素A不同，它是通過外排有效去除的。  抗生素C不能穿過外膜，因此不能進(jìn)入靶PBP。也就是說這個(gè)抗生素C想進(jìn)去沒門。

除了固有的耐藥性外，細(xì)菌還能獲得或產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥性?？梢酝ㄟ^以下三類主要機(jī)制來調(diào)節(jié)：

1. 由于細(xì)菌滲透不良或抗生素外排而使抗生素在細(xì)胞內(nèi)的濃度降至最低的機(jī)制；

2. 通過基因突變或靶標(biāo)的翻譯后修飾來修飾抗生素靶標(biāo)的；

3. 通過水解或修飾使抗生素失活的。

· 耐藥性危害

毫無疑問，抗生素耐藥性對(duì)生命構(gòu)成了威脅，由耐藥病原體引起感染的患者死亡率更高，人類遭受的痛苦也更大。由于長期住院和生產(chǎn)力下降，與抗生素耐藥性相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是巨大的，并在衛(wèi)生保健系統(tǒng)中造成驚人的損失。

僅根據(jù)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)各種抗生素的耐藥性比預(yù)期的要早幾年到幾十年?？梢钥吹桨l(fā)展非常迅速。

目前主要的威脅來自于碳青霉烯類抗生素革蘭氏陰性病原體，由一系列基因編碼，包括ndm-1，oxa-48，kpc，vim.

而比碳青霉烯類抗生素耐藥問題更為復(fù)雜的是，對(duì)粘菌素耐藥的質(zhì)粒介導(dǎo)基因(mcr-1、mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5和icr-mo)出現(xiàn)了。

現(xiàn)在對(duì)粘菌素耐藥的質(zhì)粒介導(dǎo)的基因出現(xiàn)可以說是最后的防線破了，那么患者的生存率就更小了。

· 動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)耐藥菌

2016年，中國首次報(bào)道了mcr-1，它是從豬培養(yǎng)的大腸桿菌中分離出來的，并在從生肉、牲畜和人類培養(yǎng)的大腸桿菌中證實(shí)了它的存在。自那時(shí)以來，mcr-1已在全球范圍內(nèi)報(bào)道，并在許多細(xì)菌物種中檢測(cè)到，包括肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬。

編碼超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的基因的多個(gè)變種，使大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和單桿菌類藥物產(chǎn)生耐藥性，目前已在全球分布。歐洲抗生素耐藥性主要監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的報(bào)告表明，這些基因在大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中的流行率仍然很高。

以上越來越多的證據(jù)指向一個(gè)事實(shí)，在動(dòng)物身上使用抗菌藥物與人類的耐藥性有關(guān)。

· 動(dòng)物與人之間的互相傳播

上世紀(jì)40年代，人們發(fā)現(xiàn)給動(dòng)物喂食抗生素后它們的體重飆升，為了盡快達(dá)到飼養(yǎng)目的，越來越多人將抗生素運(yùn)用于動(dòng)物飼養(yǎng)，那么這些抗生素首先會(huì)在動(dòng)物之間進(jìn)行傳播，然后在不知不覺中就傳播到人類中去。

Muloi及其同事的一項(xiàng)Meta分析表明，動(dòng)物和人類之間的抗藥性轉(zhuǎn)移是雙向的，但強(qiáng)度也不盡相同，這促使人們呼吁在全球范圍內(nèi)采用穩(wěn)健的基因分型方法進(jìn)行進(jìn)一步的研究，世衛(wèi)組織對(duì)當(dāng)前證據(jù)的一項(xiàng)審查已經(jīng)促使重新提出建議，大幅度減少動(dòng)物體內(nèi)的抗生素的使用，并停止使用它們促進(jìn)生長。

抗生素、菌群與疾病的關(guān)聯(lián)

抗生素的另一個(gè)有可能被忽視的影響是：

抗生素的使用，無論是口服還是靜脈注射，都會(huì)影響腸道微生物群。

人類的腸道微生物群代表著一個(gè)復(fù)雜的相互網(wǎng)絡(luò)，抗生素的作用并不局限于其有限的抗菌譜：例如，由于相互依賴，利用途徑，某些菌株不能在沒有其他菌株的情況下有效地建立菌落。

健康腸道微生物群的穩(wěn)定組成通過在空間和營養(yǎng)物質(zhì)上的競爭，提供了對(duì)入侵病原體的自然抵抗力，這可能在抗生素暴露后受到嚴(yán)重影響。

抗生素引起的腸道菌群失調(diào)及其在疾病中的作用

抗生素對(duì)腸道失調(diào)的影響和在疾病中的作用（即使短期使用抗生素）可能會(huì)將微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期失調(diào)狀態(tài)，其特征是菌群多樣性的變化，重要菌群的喪失，以及由此引起的代謝改變導(dǎo)致對(duì)腸道病原菌的定植抗性受損。

· 即使短期使用，也可能有長期影響

腸道免疫和微生物群的相互作用會(huì)促進(jìn)代謝、自身免疫、傳染病和癌癥的發(fā)病機(jī)制和加重其嚴(yán)重程度。

即使是抗生素短期使用，特別是在生命的頭兩年，也可能導(dǎo)致腸道微生物的長期變化，從而改變與宿主的相互作用。由抗生素引起的干擾比成年人體內(nèi)更劇烈，兩歲內(nèi)兒童的微生物群還處于一個(gè)低適應(yīng)性階段。

腸道微生物群在生命的最初幾年發(fā)展，影響免疫系統(tǒng)的成熟。兒童期和成年期的抗生素治療可能導(dǎo)致某些個(gè)體長期破壞生態(tài)系統(tǒng)，減少細(xì)菌多樣性，導(dǎo)致群落不穩(wěn)定，并對(duì)宿主生理產(chǎn)生負(fù)面影響。

Thiemann S, et al, 2016

而相對(duì)健康穩(wěn)定的腸道微生物群是具有復(fù)原力的，也就是說在正常使用抗生素之后，微生物群依然可以恢復(fù)形成原來的樣子。

抗生素治療對(duì)腸道微生物的整體分類組成表現(xiàn)出快速和令人驚訝的持久性。

與幼兒相似，老年人（>65歲）代表了另一個(gè)群體，他們可能對(duì)抗生素引起的微生物群紊亂更敏感。

· 服用不同類別抗生素菌群變化

每一類抗生素都有不同的性質(zhì)和排泄系統(tǒng)，導(dǎo)致菌群改變的模式不同。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素現(xiàn)在是世界上最常見的抗生素之一，在兒童和成人中使用。許多患者由于慢性傳染病而長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

一項(xiàng)涉及142名芬蘭兒童的研究顯示，兒童食用大環(huán)內(nèi)酯類藥物會(huì)導(dǎo)致腸道微生物的改變，從而減少放線菌，增加擬桿菌和變形菌。有趣的是，在兩歲以內(nèi)開始服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的兒童與肥胖和哮喘患病率的增加之間存在正相關(guān)關(guān)系。

目前，克拉霉素已成為第一種用于根除幽門螺桿菌的抗生素。瑞典的一個(gè)研究小組報(bào)告說，根除幽門螺桿菌后放線菌和厚壁菌減少，擬桿菌和變形菌增加。即使根除沒有成功，腸道微生物的改變也持續(xù)了很長一段時(shí)間。

另一組報(bào)告了口服萬古霉素與阿莫西林治療的比較。萬古霉素表現(xiàn)出明顯的減少糞便微生物多樣性，因?yàn)楹癖诰鷾p少和變形菌的增加。阿莫西林也能減少厚壁菌，但與萬古霉素相比，這種減少是最小的。

此外，一個(gè)法國小組報(bào)告了一大批來自營養(yǎng)不良項(xiàng)目的尼日爾兒童。他們比較了安慰劑組和阿莫西林組的體重增加情況。雖然阿莫西林降低了住院疾病轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但也影響了患者的體重增加。在后面肥胖小節(jié)還會(huì)詳細(xì)介紹。

環(huán)丙沙星減少厚壁菌和放線菌（特別是雙歧桿菌），增加擬桿菌。另一組比較環(huán)丙沙星和克林霉素，環(huán)丙沙星減少雙歧桿菌和克林霉素減少雙歧桿菌和乳酸桿菌。然而，克林霉素組的乳酸桿菌沒有恢復(fù)。

利用小鼠模型，一項(xiàng)研究證實(shí)了暫時(shí)服用低劑量青霉素和環(huán)丙沙星引起的微生物群變化的差異。在喂食正常食物的小鼠中，青霉素對(duì)腸道菌群的影響大于環(huán)丙沙星。此外，青霉素對(duì)微生物群的干擾在給藥5天后用了5周時(shí)間來改善。相比之下，環(huán)丙沙星中正常微生物群的恢復(fù)速度更快。

肥胖已經(jīng)是全球20多年來最大的健康問題之一，而且它仍在增加。

根據(jù)2010年的數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，在美國，嬰兒大量接觸處方抗生素。這份報(bào)告表明，抗生素在兒童中的使用，特別是在早期生活中，已經(jīng)變得更加廣泛。

· 生命早期服用抗生素影響體重

20世紀(jì)50年代，獸醫(yī)研究人員已經(jīng)報(bào)告說，在食物或水中使用抗生素可以促進(jìn)哺乳動(dòng)物家畜的生長。這種生長與抗生素之間沒有先前的相關(guān)性。四環(huán)素，糖肽、大環(huán)內(nèi)酯類和青霉素已在雞、豬、牛等家畜中使用了70多年，以增加動(dòng)物的體重。

非常重要的是要提到，抗生素在早期生活中的使用對(duì)動(dòng)物的生長有更大的影響，而不是在以后的生活中使用。令人驚訝的是，研究人員已經(jīng)報(bào)告說，在20世紀(jì)50年代，抗生素的使用與人類體重的增長之間存在著類似的相關(guān)性。

在20世紀(jì)60年代，抗生素的雙重作用在小鼠模型中報(bào)告了體重增長，小劑量青霉素或土霉素可誘導(dǎo)體重增加，但大劑量相同抗生素可減輕體重。在無菌動(dòng)物模型中使用抗生素并不能促進(jìn)動(dòng)物生長，因此假設(shè)微生物群的存在對(duì)于抗生素治療下體重的增加或減輕是必不可少的。

· 7歲兒童超重或與其嬰兒時(shí)期服用抗生素有關(guān)

特拉桑德等人報(bào)道，兒童的體重增加取決于他們?cè)缙诜每股氐臅r(shí)期。在生命的前 6 個(gè)月內(nèi)使用抗生素與肥胖有很強(qiáng)的相關(guān)性，但如果抗生素在生命的前6個(gè)月后使用，這種相關(guān)性就會(huì)消失。這項(xiàng)研究表明，在生命的6個(gè)月前接觸抗生素藥物的兒童在7歲時(shí)超重的風(fēng)險(xiǎn)要高得多。

在美國和加拿大進(jìn)行的一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究顯示，6-18歲的兒童與對(duì)照組相比，阿奇霉素顯著增加了體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。雖然人們認(rèn)為抗生素在早期生活中的暴露與肥胖有很強(qiáng)的相關(guān)性，但我們不知道明確的宿主-微生物相互作用，或?qū)е逻@種表型的必要微生物變化。

· 并不是所有使用抗生素的研究都使體重增加，或與劑量有關(guān)

一項(xiàng)關(guān)于在英國成人中根除幽門螺桿菌的研究包括以下根除方案：檸檬酸雷尼替丁鉍400毫克和克拉霉素500毫克，每日兩次，為期兩周。這項(xiàng)研究顯示，治療后體重顯著增加。阿莫西林對(duì)體重增加的影響有兩項(xiàng)研究。

如上所述，法國的這項(xiàng)研究沒有發(fā)現(xiàn)用阿莫西林治療的尼日爾兒童體重增加的顯著差異。在另一項(xiàng)成人心內(nèi)膜炎的研究中，患者靜脈注射萬古霉素慶大霉素與阿莫西林慶大霉素治療6周。觀察到萬古霉素組體重明顯增加，而阿莫西林組體重沒有增加。

從所有這些研究中，我們可以假設(shè)，根據(jù)劑量的不同，廣譜抗生素的使用與體重改變之間存在正相關(guān)關(guān)系。

當(dāng)以治療劑量使用抗生素時(shí)，對(duì)體重的影響有相互矛盾的結(jié)果。Muphy等人表明萬古霉素可減輕高脂飲食的小鼠體重。其他研究表明抗生素治療與體重減輕或代謝變化改善之間存在相關(guān)性。相反，Nobel等人指出，在小鼠生命早期給藥治療劑量的抗生素與體重顯著增加有關(guān)。

以上，在人類和動(dòng)物的研究中，有許多報(bào)告表明抗生素治療與體重增加呈正相關(guān)。一些研究報(bào)告的相互矛盾的結(jié)果可能與使用抗生素的類型以及使用抗生素的時(shí)間有關(guān)。因此，醫(yī)生應(yīng)該更仔細(xì)地考慮什么時(shí)期的生命和他們應(yīng)該開什么類型的抗生素。

有幾個(gè)臨床觀察支持改變的腸道微生物群與炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)展和病程密切相關(guān)：糞便移植改善了克羅恩病（CD）患者的臨床表現(xiàn)。腸內(nèi)細(xì)菌感染可導(dǎo)致IBD的惡化；一組CD患者對(duì)抗生素治療有反應(yīng)，特別是在術(shù)后情況下。

· IBD患者的菌群特征

一開始，“太多”的微生物群似乎是引發(fā)IBD的原因;但事實(shí)上，IBD的特征是胃腸道微生物群的組成發(fā)生了變化。與健康受試者相比，CD、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和微囊炎患者的微生物菌群多樣性較低。

IBD患者腸道宏基因組包含的基因比健康的腸道少25%，蛋白組學(xué)研究顯示，蛋白質(zhì)和功能途徑也同時(shí)減少。

可以想象，抗生素引起的失調(diào)促進(jìn)了IBD的發(fā)展和延續(xù)。實(shí)際上，厚壁菌門中的具有保護(hù)作用細(xì)菌數(shù)量在減少，特別是Faecalibacterium prausnitzii 和Akkermansia muciniphila的減少（這兩種菌還能產(chǎn)生短鏈脂肪酸，丁酸和丙酸，從而支持粘膜屏障的完整性），并伴有粘附性侵襲性大腸桿菌的增加。

根據(jù)抗生素暴露可能導(dǎo)致豐度降低和某些菌群丟失，最近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析表明，抗生素暴露似乎增加了診斷克羅恩病而不是潰瘍性結(jié)腸炎的幾率。

· IBD中抗生素治療有待進(jìn)一步研究證實(shí)

此外，有一些證據(jù)表明，IBD中抗生素治療的與更嚴(yán)重的疾病過程有關(guān)。雖然正常人類微生物組成的短期和長期變化可能影響IBD的易感性和病程，但抗生素引起的失調(diào)與IBD的發(fā)展之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。

在出現(xiàn)IBD和合并癥的情況下，情況會(huì)變得更加復(fù)雜。腸易激綜合征和伴發(fā)的原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者的腸道菌群與單純的腸易激綜合征患者不同。它們顯示出Prevotella和Roseburia屬減少，幾乎完全不存在擬桿菌門，而大腸桿菌顯著增加。與PSC中腸漏作為肝臟炎癥的驅(qū)動(dòng)因素的作用一致。某些研究中抗生素治療改善了的生化或組織學(xué)活性。然而不知道的是腸道菌群組成的改變還是膽道感染的治療引起的。

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如前所述，完整的共生菌群通過多種機(jī)制（包括競爭營養(yǎng)物質(zhì)、空間和結(jié)合位點(diǎn)）以及間接免疫介導(dǎo)作用和直接抗菌作用入侵病原體，從而保護(hù)胃腸道免受感染。

抗生素相關(guān)的繼發(fā)性腸道感染易感性是眾所周知的，腸桿菌科包括沙門氏菌、志賀氏菌和大腸桿菌，對(duì)于革蘭氏陽性菌，包括艱難梭菌和腸球，特別是厭氧菌，似乎是定植抗性的重要介質(zhì)。

· 某些菌的保護(hù)作用

某些主要來自厚壁菌門和放線菌門的菌，已被鑒定為通過各種直接和間接機(jī)制拮抗特定感染。

已有研究表明，Ruminococcus obeum菌對(duì)霍亂弧菌感染具有保護(hù)作用，多形擬桿菌和梭狀芽孢桿菌相關(guān)的分段絲狀細(xì)菌對(duì)革蘭氏陽性菌具有保護(hù)作用。值得注意的是，在某些情況下發(fā)生腸源性感染時(shí)，這些保護(hù)性菌群自然擴(kuò)大，改善了恢復(fù)，并提供了防止反復(fù)感染的優(yōu)勢(shì)。

· 抗生素引起的菌群變化促進(jìn)結(jié)腸炎發(fā)生

抗生素治療減少了腸道菌群的多樣性和保護(hù)性分類群的數(shù)量，增加了對(duì)新感染的易感性，也產(chǎn)生了抗生素耐藥細(xì)菌?？股匾鸬哪c道微生物群分類和功能多樣性的減少為孢子形成、孢子萌發(fā)和艱難梭菌毒素的產(chǎn)生提供了最佳條件，從而促進(jìn)了腸結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)。

因此，克林霉素和廣譜β-內(nèi)酰胺會(huì)對(duì)微生物組造成長期干擾，它們是最容易感染梭狀芽胞桿菌相關(guān)腹瀉的藥物，尤其是當(dāng)梭狀芽胞桿菌菌株對(duì)致病藥物有耐藥性時(shí)。

許多研究已經(jīng)調(diào)查了菌群失調(diào)與結(jié)直腸癌（CRC）的關(guān)系?？股刂委熀竽承╊惾旱呢S富或丟失可能通過與粘膜免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的失調(diào)菌群相互作用而導(dǎo)致癌變。

再加上其他危險(xiǎn)因素，如遺傳易感性、單菌種的慢性定殖，如脆弱擬桿菌可以促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、呼吸內(nèi)皮應(yīng)激、DNA損傷，并促進(jìn)小鼠體內(nèi)的致癌性微生物群。

然而，考慮到飲食對(duì)腸道菌群和CRC的巨大影響，這種假說很難在人類身上得到驗(yàn)證。 當(dāng)根據(jù)飲食模式對(duì)個(gè)體進(jìn)行CRC風(fēng)險(xiǎn)分層時(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體顯示出產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌數(shù)量減少，例如抗炎性F. prausnitzii 和 Eubacterium / Roseburia spp.，產(chǎn)次膽汁酸的菌群增加。

幾個(gè)宏基因組研究表明，結(jié)直腸癌患者腸道菌群的細(xì)菌豐度中擬桿菌、厚壁菌、變形菌減少，而梭狀桿菌門富集。

· 頻繁使用抗生素與CRC風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)

這些物種的豐度減少可能是用抗生素后失調(diào)的結(jié)果。支持這一假設(shè)的是，最近的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，頻繁使用抗生素與CRC風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)包括300多萬人在內(nèi)的隊(duì)列研究也可以證明，與使用一種或少于一種抗生素處方的人相比，過去3年內(nèi)使用過 6 種或更多抗生素處方的人患癌癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.37（95%CI 1.34-1.40），患CRC的風(fēng)險(xiǎn)為1.15（95%CI 1.04-1.26）。

即使在糾正了諸如生活方式、共患病和聯(lián)合用藥等潛在的混淆因素之后，在另一項(xiàng)研究中也報(bào)道了青霉素和CRC重復(fù)給藥的關(guān)聯(lián)。由于這類隊(duì)列研究的性質(zhì)，只能知道關(guān)聯(lián)而不能解決因果關(guān)系?？梢韵胂?，免疫系統(tǒng)較弱的患者（因?yàn)檫@是惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)之一）更容易發(fā)生需要使用抗生素的感染。

這可以解釋為什么在其他研究中也描述了惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，例如非霍奇金淋巴瘤或乳腺癌，卻沒有說明抗生素引起的微生物群變化是這些惡性腫瘤的潛在原因。

腸道與肝臟之間的在解剖上和功能上密切聯(lián)系表明，微生物群可以在多個(gè)層面上影響肝臟功能，并促進(jìn)各種慢性肝病和代謝性疾病的發(fā)病。

· 菌群失調(diào)與肝臟炎癥

很長一段時(shí)間以來，人們都知道，菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝（NAFLD）的發(fā)展。在20世紀(jì)80年代，人們發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在腸道轉(zhuǎn)流后細(xì)菌過度生長后發(fā)展起來的，但在用甲硝唑進(jìn)行抗菌治療后有所改善。有證據(jù)表明，與其他因素相結(jié)合，失調(diào)可能導(dǎo)致門靜脈循環(huán)中細(xì)菌產(chǎn)物的異常積聚，并導(dǎo)致肝臟炎癥。

· 菌群可能通過不同機(jī)制驅(qū)動(dòng)NAFLD

新的研究表明，肥胖的NAFLD患者糞便中的微生物群顯示，厚壁菌門尤其在乳桿菌科和毛螺菌科中富集，同時(shí)也存在著瘤胃球菌科的缺失。

與沒有NASH的肥胖NAFLD患者相比，有肝臟炎癥表現(xiàn)的患者僅在變形菌門內(nèi)表現(xiàn)出顯著差異。這些結(jié)果表明，腸道微生物群可能通過不同的機(jī)制獨(dú)立地驅(qū)動(dòng)NAFLD的不同方面，如肝臟炎癥或肝臟脂肪變性。NASH尤其涉及紊亂的腸道菌群代謝后果。

在NASH患者中觀察到的血液中乙醇水平升高是否是腸道微生物群內(nèi)源性生產(chǎn)的結(jié)果仍是一個(gè)有爭議的問題。一項(xiàng)針對(duì)NAFLD與失調(diào)菌群組成的系統(tǒng)得出了有關(guān)聯(lián)的結(jié)論，但沒有因果關(guān)系的證據(jù)。

· 菌群與疾病的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)使用抗生素的價(jià)值

動(dòng)物模型顯示，腸上皮的固有免疫（toll樣和NOD樣受體）是如何嚴(yán)格調(diào)控腸道微生物群，從而控制NAFLD和NASH的進(jìn)展的。在這些模型中，Revotellaceae和卟啉單胞菌科（均來自擬桿菌門）是與肝臟疾病進(jìn)展相關(guān)的豐富物種中的兩個(gè)，可使用廣譜抗生素來消除。

靶向腸道微生物群以減輕肝損傷可能是預(yù)防炎癥性、代謝性和自身免疫性肝病并發(fā)癥的最有希望的方法之一。

結(jié) 語

抗生素的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最重要的進(jìn)展之一。我們看到抗生素在發(fā)揮作用的同時(shí)，其耐藥性的發(fā)展將比治療這些感染的新藥物的出現(xiàn)更為迅速，因此需要更好地理解控制抗生素耐藥性傳播的分子、進(jìn)化和生態(tài)機(jī)制。

當(dāng)然我們也不必恐慌，DNA測(cè)序技術(shù)和基因組學(xué)研究的最新進(jìn)展使我們能夠跟蹤抗生素耐藥性的演變。有效的疫苗和更快、更敏感的診斷在內(nèi)的其他策略也有助于減少耐藥性的出現(xiàn)。其他也有很多科研成果給我們帶來新的希望。

綜合微生物群、抗生素和相關(guān)疾病之間的雙邊聯(lián)系的間接證據(jù)，重要的是要認(rèn)識(shí)到，抗生素的影響并不總是對(duì)宿主有害，也可能在疾病中提供治療機(jī)會(huì)。抗菌療法可通過長期改變腸道微生物群來調(diào)節(jié)各種疾病，包括代謝、自身免疫和傳染病。

 附錄：

較為常見的抗生素種類作用

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