本文作者｜中國人民解放軍總醫(yī)院  葉平教授

專家簡介

在我國，冠心病合并糖尿病患者數(shù)量龐大。根據(jù)中國膽固醇教育計劃（CCEP）調(diào)脂治療降低心血管事件專家建議（2019）^[1]，冠心病合并糖尿病患者的心血管風險評估應屬于“超高危”，如何對此人群加強管理？血脂管理如何做？這對于降低此類患者再發(fā)心血管事件風險極為重要。

流行病學數(shù)據(jù)提示，35歲以上的冠心病患者中約有25%合并糖尿病^[2]?；谖覈谛牟〉默F(xiàn)患人數(shù)約達1100萬 ^[3]，推測冠心病合并糖尿病患者數(shù)量巨大，此類患者未來高發(fā)的致殘率和病死率不僅嚴重影響其生存狀況，而且?guī)砭薮蟮纳鐣?jīng)濟負擔。

糖尿病是冠心病的等危癥，是預測冠心病患者預后的一項重要的、獨立的危險因素。冠心病具極高危心血管風險，冠心病合并糖尿病患者常顯示冠狀動脈病變更廣泛、復雜，冠脈介入治療難度更大，再發(fā)心血管病事件風險增加，影響整體病死率，具有“1 1＞2”的協(xié)同效應。我國的國人研究數(shù)據(jù)提示，冠心病合并糖尿病患者中1/4發(fā)生ACS，1/3經(jīng)歷心源性休克，發(fā)生心臟性猝死的風險增加3倍^[2]。因此CCEP 2019版專家建議指出，冠心病合并糖尿病患者應屬于心血管風險“超高?！比巳骸＿@一概念的提出，也警示臨床應更重視這一人群的整體管理。

LDL-C在ASCVD的起始及進展中具有重要的致病性作用。糖尿病患者(無論1型或2型)，除LDL-C的致病性作用外，其他脂質(zhì)代謝異常也參與了ASCVD的發(fā)生及發(fā)展。糖尿病患者富含載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白膽固醇水平明顯增高，如殘粒膽固醇也具有致動脈粥樣硬化作用。ApoB的糖基化與血葡萄糖水平相關(guān)，糖基化的LDL更易發(fā)生氧化修飾，易致動脈粥樣硬化^[2]。此外，糖尿病患者更常見小而致密LDL水平升高，其顆粒小、數(shù)目多，更容易侵入動脈壁，沉積于動脈壁內(nèi)膜，加速動脈粥樣硬化進展^[4]。因此，在臨床實踐中，雖然冠心病合并糖尿病患者LDL-C水平并不高，但由于伴有多種血脂異常，其對動脈粥樣硬化的危害更高，進行強化干預勢在必行。

2019 CCEP專家建議指出，LDL-C為降脂治療的主要干預靶標?；颊週DL-C降得更低些，維持低水平LDL-C時間越長，ASCVD事件風險下降越顯著。對于合并糖尿病等的超高危ASCVD患者，應采取更加強化的降脂策略，進一步降低再發(fā)心血管事件和心血管死亡，LDL-C目標值為＜1.4 mmol/L。

各大權(quán)威指南對LDL-C目標值的下調(diào)始于2014年的IMPROVE-IT^[5]研究，其結(jié)果提示，與將LDL-C降至1.8 mmol/L相比，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)用依折麥布，急性冠脈綜合征（ACS）患者LDL-C降至1.4 mmol/L以下，可使首次主要心血管事件風險降低6.4%[主要終點治療所需病例數(shù)（NNT）為50]，心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滦宰渲杏步K點事件風險降低10%（NNT=56）。此后圍繞前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑開展的數(shù)項臨床研究再次證實，對于心血管事件極高危或超高危的ASCVD患者，強化降低LDL-C具有明確的心血管獲益。

與更低的降脂目標不相符合的是，DYSIS研究結(jié)果^[6]提示，冠心病合并糖尿病患者，僅有39.7%達到LDL-C目標值，這尚不足半數(shù)的達標率提示，冠心病合并糖尿病者的降脂策略需更積極。究其原因，他汀的降脂療效具有“6”效應，即劑量翻倍后，其LDL-C降低作用只提高6%，而不良反應風險則隨劑量增加而上升。且中國人群對他汀的敏感性和不良反應的發(fā)生率均高于白種人。因此與歐美指南更推崇大劑量高強度他汀治療不同，對于中國人群，在單用他汀治療LDL-C不達標時，提高劑量并不是一個最優(yōu)選擇。

因此，2019 CCEP專家建議提出，對于LDL-C基線值較高的極、超高危患者可直接啟動他汀與依折麥布的聯(lián)合治療，使LDL-C達到<1.4mmol/L的目標值，或LDL-C較基線值降低≥50%。如果使用他汀聯(lián)合依折麥布治療LDL-C仍未達標者，建議加用PCSK9抑制劑。

他汀類藥物通過抑制膽固醇合成發(fā)揮作用，而作為膽固醇吸收抑制劑的依折麥布則通過減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收發(fā)揮作用，兩者機制互補，協(xié)同增效。

依折麥布已在IMPROVE-IT研究中顯示出了良好的降脂療效，其與中等強度他汀聯(lián)用后可使LDL-C降低50%~60%^[7]。納入近5000例患者的IMPROVE-IT研究糖尿病亞組分析^[8]提示，與單獨應用他汀治療的糖尿病患者相比，聯(lián)合他汀與依折麥布治療者主要終點事件發(fā)生風險降低14%（風險比0.86，95%可信區(qū)間0.78~0.94，P=0.023），聯(lián)合治療組主要終點事件發(fā)生風險更為降低（圖）獲益優(yōu)于整體人群。

圖  超高危冠心病合并糖尿病患者他汀聯(lián)合依折麥布獲益更顯著

ODYSSEY DM-INSULIN亞組分析也提示，ACS合并糖尿病患者若在最大耐受劑量的他汀治療下血脂尚未達標，24周PCSK9抑制劑阿利西尤單抗治能使LDL-C降低達49%。ODYSSEY-OUTCOME研究在ACS合并糖尿病亞組分析同樣顯示，最大耐受劑量他汀聯(lián)合阿利西尤單抗的臨床獲益更為明顯。同樣，F(xiàn)OURIER研究的糖尿病亞組分析表明，他汀聯(lián)合依洛尤單抗可更大幅度地降低LDL-C水平，帶來更為顯著的心血管獲益，表現(xiàn)為主要終點事件相對降幅和絕對降幅都進一步改善。

在安全性方面，一項納入18項隨機對照研究，納入14471例高膽固醇血癥患者的系統(tǒng)性回顧分析^[9]提示，與他汀單藥治療相比，加用依折麥布聯(lián)合治療并未導致肌痛、肌酸激酶升高、橫紋肌溶解癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道不良事件，由不良事件而中斷治療等風險顯著要低。由此可見，2019 CCEP專家建議的起始聯(lián)合降脂方案，除可有效提高降脂達標外，安全性和耐受性良好，更適合超高?；颊撸绻谛牟『喜⑻悄虿?。

綜上所述，對于超高危冠心病合并糖尿病患者，由于其再發(fā)心血管事件風險極高，應將LDL-C <1.4 mmol/L作為降脂目標值，中等強度他汀聯(lián)合依折麥布既能獲得明顯的降脂療效，又具有良好的安全性與耐受性，起始聯(lián)合治療模式是一種合理的選擇。