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2020-03-29 縱觀歷史，人類與傳染病的搏斗從未停息。而藥物是人類與疾病做斗爭(zhēng)的最有力武器之一，也是人類能夠繁衍生息至今的最重要保障。當(dāng)前的新冠肺炎疫情環(huán)境下，大家對(duì)“特效藥”和疫苗的渴求也體現(xiàn)了傳染病藥物的分量和我們對(duì)藥物寄予的希冀。 本文主要內(nèi)容整理自《The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition》第一章第二節(jié)“藥物發(fā)現(xiàn)兩百年”（Two Hundred Years of Drug Discoveries）第三部分“對(duì)抗微生物和病毒”（Fighting against microbes and viruses），該書(shū)以外的其它參考資料出處均標(biāo)于文中。借用這些內(nèi)容，我將向大家介紹一種重要的傳染病藥物——抗生素從無(wú)到有的過(guò)程。藥物的發(fā)現(xiàn)是綜合了藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科的復(fù)雜工作，而且無(wú)時(shí)無(wú)刻不受到各種各樣的社會(huì)、倫理或偶然因素影響，本文無(wú)法全面地展現(xiàn)抗生素研發(fā)的全貌；本文只從歷史出發(fā)，從今人的角度重新審視人類藥學(xué)發(fā)展的蹣跚步伐，看看人類如何摸著石頭從蒙昧走向小有成就。  《The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition》作者為L(zhǎng)ouis Pasteur University藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)與藥物化學(xué)教授Prof. Camille G. Wermuth；現(xiàn)在最新版本為第四版。這里以我個(gè)人比較熟悉的第三版為基礎(chǔ)。該書(shū)的第二版國(guó)內(nèi)現(xiàn)有正式出版的譯本即《創(chuàng)新藥物化學(xué)（第二版）》。該書(shū)對(duì)各類藥物的發(fā)現(xiàn)都有很詳細(xì)的記敘，這是一本專業(yè)工具書(shū)，對(duì)于非本專業(yè)從業(yè)人員來(lái)說(shuō)沒(méi)什么用，強(qiáng)烈不建議廣大讀者拿來(lái)讀。 前幾天，機(jī)核網(wǎng)上已發(fā)布文章《誰(shuí)才是藥神？聊聊真實(shí)的藥物研發(fā)》，作者晨風(fēng)零雨，文中已包含了本文提及的部分歷史事件，而且筆法比我好了很多（真不是謙虛），這里再提一遍大家就當(dāng)是從另外的視角再看一次吧。 本文僅代表我個(gè)人觀點(diǎn)，與我所在研究機(jī)構(gòu)及合作研究單位無(wú)關(guān)。 前抗生素時(shí)代——鹵素、苯酚，各種外用消殺方法的誕生 人類認(rèn)清傳染病病原體的本質(zhì)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。早在17世紀(jì)，荷蘭人安東尼·列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）就發(fā)明了顯微鏡，但商人出身的他并不喜歡與科學(xué)界交流成果，導(dǎo)致顯微技術(shù)在當(dāng)時(shí)未能得到推廣和發(fā)展。 這種狀況持續(xù)到19世紀(jì)，人類一直都沒(méi)有系統(tǒng)地將“微生物”與疾病聯(lián)系在一起，也就是說(shuō)，沒(méi)有病原微生物的概念。而消毒物的發(fā)明也基本不是用于防治疾病的目的——1785年，氯氣的水溶液被應(yīng)用于漂白織物。1789年，次氯酸鉀被首次制備出來(lái)，而后又有人通過(guò)置換反應(yīng)制出了次氯酸鈉。這種物質(zhì)成為含氯消毒液的成分是后話了。 19世紀(jì)20年代末，Robert Collins和Oliver W. Holmes相繼發(fā)現(xiàn)，接生婆用含氯水洗手可以顯著降低產(chǎn)褥熱的發(fā)生率。1861年，有研究者發(fā)表論文稱產(chǎn)褥熱具有傳染性，但該研究沒(méi)能說(shuō)服維也納和布達(dá)佩斯的醫(yī)生相信他們自己就是傳染的源頭，也就是說(shuō)，沒(méi)有在醫(yī)生群體中引起重視。直到路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）、羅伯特·科赫（Robert Koch）和約瑟夫·李斯特（Joseph Lister）證明了微生物的存在及其致病性，這才讓世人開(kāi)始警惕致病性微生物。這三位科學(xué)家被后世認(rèn)為是醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的奠基人。  我國(guó)于1982年發(fā)行羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌一百周年紀(jì)念郵票（J74） 1881年，羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)條件下，次氯酸鹽能夠殺滅細(xì)菌。數(shù)年后，次氯酸鹽正式用于水的消毒處理。一戰(zhàn)期間，次氯酸鹽類又被應(yīng)用于開(kāi)放性創(chuàng)傷和化膿傷口的處理。1916年，一種以次氯酸鈉和氯化鈉為主要成分的家用消毒水在英國(guó)上市（Milton? fluid）。含氯消毒劑從此走進(jìn)了千家萬(wàn)戶的日常生活。  Milton? Fluid，相當(dāng)于國(guó)內(nèi)的84消毒液？ 另一種被用于消毒的鹵素是碘。碘單質(zhì)于1811年被發(fā)現(xiàn)；1835年，一種被稱為“碘酊”的制劑（即碘酒劑）被應(yīng)用于傷口消毒；隨后，碘單質(zhì)又被碘仿取代。1829年，法國(guó)醫(yī)生Jean Lugol發(fā)現(xiàn)碘化鉀可以顯著增加碘單質(zhì)的水溶性，他在巴黎Saint-Louis醫(yī)院將這種水溶性制劑用于牙科治療過(guò)程中，隨后，碘制劑被廣泛用于消殺。1873年，碘酊被用于炭疽的治療。至此，單質(zhì)碘類被正式用于細(xì)菌性傳染病的治療；后來(lái)隨著科學(xué)發(fā)展，單質(zhì)碘類制劑經(jīng)過(guò)反復(fù)改良，延用至今，現(xiàn)在用于治療口腔潰瘍的藥物“華素片”，外用消殺藥劑“碘伏”，都屬于此類。 為醫(yī)院衛(wèi)生狀況帶來(lái)實(shí)質(zhì)性變革的是苯酚的發(fā)現(xiàn)。1834年，德國(guó)人Friedlieb Runge通過(guò)蒸餾煤焦油制備出了苯酚。1860年前后，法國(guó)人首先將苯酚用于手術(shù)室消毒；同時(shí)，李斯特開(kāi)始在醫(yī)院推廣無(wú)菌外科手術(shù)，使得創(chuàng)口感染的發(fā)生率顯著降低。醫(yī)院的感染控制是李斯特對(duì)醫(yī)學(xué)界的重要貢獻(xiàn)。 李斯特還首次使用液體培養(yǎng)基分離得到純凈的細(xì)菌菌種（Bacillus lactis，乳桿菌的一種），科赫隨后又從固體培養(yǎng)基中完成了純細(xì)菌菌落的分離。就這樣，人類對(duì)微生物的認(rèn)識(shí)更加直觀、完善，當(dāng)時(shí)很多的疾病也就找到了原因；了解到傳染病的本質(zhì)，是人類在19世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)成就之一。微生物學(xué)和傳染病學(xué)的進(jìn)步又刺激了相應(yīng)研究方法的完善，顯微技術(shù)、微生物染色技術(shù)、滅菌技術(shù)迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用于微生物實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院，微生物研究水平日新月異，在隨后的幾十年里，人類揭開(kāi)了多種傳染病的面紗，找到了它們的致病原。 但這時(shí)人類仍然沒(méi)有可以口服及注射的抗菌藥物，上述的次氯酸鹽、碘、苯酚，都只能用于體表和淺部感染，人類面對(duì)大多數(shù)細(xì)菌性傳染病，仍然束手無(wú)策，例如肺結(jié)核、梅毒、敗血癥，還不能得到有效救治；這不僅不能滿足當(dāng)時(shí)的醫(yī)療需求，也落后于同時(shí)代其它領(lǐng)域的藥物性干預(yù)手段研究進(jìn)展：對(duì)于一些病毒性傳染病，如狂犬病、水痘，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有疫苗可用了。 磺胺類藥物的時(shí)代——染料工業(yè)帶來(lái)的醫(yī)藥革命 突破這一困局的決定性成果，產(chǎn)生于一個(gè)意想不到領(lǐng)域：染料工業(yè)。1865年，德國(guó)人Friedrich Engelhorn創(chuàng)立BASF公司，主要生產(chǎn)煤焦油染料及其前體。1871年，BASF公司上市了一種化學(xué)合成染料，紅色的茜草紅（Alizarin），隨后又創(chuàng)制了多種我們現(xiàn)在耳熟能詳?shù)幕瘜W(xué)染料：曙紅（eosin，至今仍是生物醫(yī)學(xué)研究中最廣泛使用的染色劑之一），亞甲基藍(lán)（現(xiàn)為水產(chǎn)用藥，用于觀賞魚(yú)類），及偶氮染料。 德國(guó)的染料工業(yè)不僅貢獻(xiàn)出了諸多有潛在藥用價(jià)值的化學(xué)實(shí)體，由于不同的細(xì)胞對(duì)染料的反應(yīng)不同，這些染料還被廣泛用于醫(yī)學(xué)研究，極大地促進(jìn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展。  現(xiàn)在BASF公司已經(jīng)發(fā)展成一個(gè)國(guó)際性的化工企業(yè)；圖為BASF公司的logo和slogan；國(guó)內(nèi)公司名稱為“巴斯夫化工有限公司” 19世紀(jì)80年代，德國(guó)科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）正在為“睡眠病”（即非洲錐蟲(chóng)病，由寄生蟲(chóng)“布氏錐蟲(chóng)”引起的傳染病，因晚期癥狀為頻繁的昏睡而得名）尋找有效的藥物，他發(fā)現(xiàn)一種名叫Atoxyl的化合物效果不錯(cuò)，但這種化合物是一種劇毒的有機(jī)砷化合物。然后他又重新開(kāi)始苦苦追尋，希望能找到一種“魔法子彈”，能夠在“打死”微生物的同時(shí)不會(huì)毒害病患。直到1909年，他的團(tuán)隊(duì)一共在大鼠身上試驗(yàn)了900余種化合物，埃爾利希的日本同事Sahachiro Hata將目光鎖定在“編號(hào)606”的化合物上（化學(xué)名略，它也是砷化物）。這個(gè)化合物對(duì)布氏錐蟲(chóng)沒(méi)啥作用，但它能夠殺死另一種臭名昭著的病原體——梅毒螺旋體（Treponema pallidum）。  埃爾利希（左）和Hata（右）；Sahachiro Hata受導(dǎo)師指派，到埃爾利希的實(shí)驗(yàn)室建立細(xì)菌感染的動(dòng)物模型，他的導(dǎo)師是著名日本細(xì)菌學(xué)家北里柴三郎；而北里柴三郎的導(dǎo)師，正是醫(yī)學(xué)微生物學(xué)奠基人之一的羅伯特·科赫 當(dāng)時(shí)，梅毒是一種高發(fā)性、高致殘率的嚴(yán)重疾病。埃爾利希和Hata將“編號(hào)606”反復(fù)在動(dòng)物身上做實(shí)驗(yàn)，最終發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物可在3周內(nèi)被治愈，死亡率為零。1910年7月， “編號(hào)606”制劑（商品名Salvarsan，即“胂凡鈉明”）實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，它一經(jīng)推出立即大獲成功，使德國(guó)一躍成為化學(xué)制藥界的領(lǐng)頭羊?！澳Хㄗ訌棥边@一概念隨即發(fā)展成為一個(gè)延用至今的治療概念——“化療”（chemotherapy）。這種藥物的主要缺陷在于，它畢竟還是一種有毒的有機(jī)砷，由于當(dāng)時(shí)對(duì)于砷化合物的管控力度不足，這類化合物仍然存在安全隱患，錯(cuò)開(kāi)、濫用都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 此外，埃爾利希還發(fā)現(xiàn)不同種類和生存狀態(tài)的細(xì)胞對(duì)染料的吸收行為截然不同，基于此他建立了幾種細(xì)胞染色觀察方法，這也是他為醫(yī)學(xué)做出的重要貢獻(xiàn)之一。但實(shí)際上，他最主要的研究領(lǐng)域是免疫學(xué)，他因在免疫學(xué)方面的成就于1908年獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Sahachiro Hata也曾獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名。  1940年，保羅·埃爾利希的傳記電影《埃爾利希博士的魔彈》在美國(guó)上映 時(shí)間很快到了1927年，德國(guó)拜耳實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家格哈德·多馬克（Gerhardt Domagk）開(kāi)始以尋找口服抗菌藥為目標(biāo)的研究項(xiàng)目。他采用了葡萄球菌感染的大鼠為動(dòng)物模型，重點(diǎn)研究了偶氮染料。因?yàn)樗J(rèn)為，這類染料與羊毛的結(jié)合力極強(qiáng)，不易褪色或漂清，所以這類染料就可能會(huì)與細(xì)菌菌體的蛋白質(zhì)相結(jié)合，達(dá)到殺死細(xì)菌的目的。這種思路放到現(xiàn)在當(dāng)然不甚嚴(yán)謹(jǐn)，但在當(dāng)時(shí)的醫(yī)藥學(xué)科背景下具備合理性。最終他找到了一種名為Chrysoidine的深紅色染料，這種物質(zhì)在制成磺酰脲衍生物，形成磺酰化Chrysoidine時(shí)表現(xiàn)出良好的治療作用。又經(jīng)過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，最終多馬克認(rèn)為這就是他想要的高效低毒抑菌藥物，并將其命名為Streptozan，又很快被更名，即后來(lái)被人們熟知的：百浪多息（Protonsil）。百浪多息的誕生標(biāo)志著抗微生物化療藥物邁進(jìn)了新紀(jì)元。 1932年，第一例使用百浪多息治愈的病例被報(bào)導(dǎo)。關(guān)于這個(gè)病例，有兩個(gè)版本的故事。第一個(gè)版本是，一名10個(gè)月大的幼兒感染了葡萄球菌，引發(fā)敗血癥，其它治療均無(wú)效或無(wú)法應(yīng)用的情況下，醫(yī)生孤注一擲使用百浪多息，卻出乎意料地治好了這個(gè)孩子。另一個(gè)版本是，多馬克用百浪多息治愈了因感染葡萄球菌而生命垂危的女兒，但沒(méi)有立即發(fā)表自己的成果，而是申請(qǐng)專利后才公布這種藥物的驚人療效。多馬克因此獲得了1939年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，但當(dāng)時(shí)正是納粹專政時(shí)期，他直到二戰(zhàn)結(jié)束才拿到屬于他的獎(jiǎng)?wù)隆?  德國(guó)化學(xué)家格哈德·多馬克（1895-1964） 然而，多馬克做到的僅僅是發(fā)現(xiàn)，他沒(méi)能揭示該藥背后的原理。百浪多息的作用機(jī)制是由法國(guó)巴斯德研究院的一支科研團(tuán)隊(duì)完成的。他們發(fā)現(xiàn)，百浪多息之所以在體外無(wú)抗菌作用（即對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌無(wú)效），是因?yàn)檫@種藥物分子需要?jiǎng)游矬w內(nèi)的還原酶進(jìn)行代謝，從偶氮鍵處將分子一分為二；而分成的兩部分中，是磺酰胺部分起了治療作用，如果沒(méi)有它，染料部分本身沒(méi)有任何效果！  我畫(huà)了個(gè)示意圖，大家將就看吧：左側(cè)為百浪多息的分子式，經(jīng)代謝后生成的對(duì)氨基苯磺酰胺能抑制細(xì)菌體內(nèi)的重要營(yíng)養(yǎng)物合成過(guò)程從而使細(xì)菌停止增殖；紅框所示為“磺酰胺基”，是該藥的藥效基團(tuán)。分子本身無(wú)效，后來(lái)修飾上去的附加基團(tuán)卻發(fā)揮了藥效。 1936年，百浪多息的神奇療效震驚歐洲醫(yī)學(xué)界；該藥同年被引進(jìn)到美國(guó)，并因治好了羅斯?？偨y(tǒng)的兒子的葡萄球菌感染而在美國(guó)一舉成名。隨后，20世紀(jì)三、四十年代期間，全世界范圍內(nèi)迅速創(chuàng)制出超過(guò)5000種磺胺類仿制藥，其中，吡啶磺胺（sulfapyridine）被用于肺炎的治療，丘吉爾在二戰(zhàn)期間的肺炎感染就是用這種藥治療的；磺胺噻唑（sulfathiazole）可用于治療肺炎和葡萄球菌感染，還有磺胺嘧啶銀等等，不再一一敘述。 抗生素時(shí)代——從大自然中尋找抗菌利器 20世紀(jì)30年代，對(duì)于醫(yī)藥界是嶄新的時(shí)代，因?yàn)?/span>抗生素誕生了。1939年，洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究院的雷內(nèi)·杜博斯（René Dubos）土壤中的一種桿菌中提取出了一種物質(zhì)并將其命名為“短桿菌素”（tyrothricin）；這種物質(zhì)治愈了肺炎鏈球菌感染的小鼠。后來(lái)，進(jìn)一步研究表明，短桿菌素實(shí)際上是兩種化合物的混合物?？上У氖?，短桿菌素毒性極強(qiáng)，無(wú)法成藥。雖然沒(méi)能成藥，但這證明了從環(huán)境微生物中尋找抗菌藥物的可行性。 青霉素——第一個(gè)成藥抗生素 第一個(gè)抗生素的故事現(xiàn)在幾乎家喻戶曉：1928年，亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）望向被青色霉菌污染的細(xì)菌培養(yǎng)皿，卻意外發(fā)現(xiàn)霉菌溶解了細(xì)菌菌落。隨后他從這種霉菌的汁液中提取出了一種化合物，并將其命名為青霉素（penicillin），但青霉素出于各種原因被遺忘多年：弗萊明最初的實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以重現(xiàn)，青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)在當(dāng)時(shí)的技術(shù)手段下難以確定。后來(lái)，二戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)傷員飽受感染困擾，為解決這一難題，藥理學(xué)家霍華德·弗洛雷和生物學(xué)家波利斯·錢(qián)恩重新審視了弗萊明的成果，并于1940年將其正式發(fā)表。1941年，第一例青霉素治愈病例被報(bào)導(dǎo)；次年，青霉素實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。1945年，弗萊明、弗洛雷和錢(qián)恩獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；同年，弗萊明接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)，提出過(guò)度濫用青霉素可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性。 從1928年最初發(fā)現(xiàn)，直到1942年實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，各種因素導(dǎo)致了青霉素的遲到，這在晨風(fēng)零雨大佬的文章中有更為詳盡的敘述。農(nóng)業(yè)在其中也做出了相應(yīng)的貢獻(xiàn)，使用農(nóng)副產(chǎn)品加工中的發(fā)酵設(shè)備和農(nóng)產(chǎn)品玉米漿進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)，使青霉素的產(chǎn)量提高了10倍以上。1944年，青霉素存量已經(jīng)足夠治療諾曼底登陸戰(zhàn)役中所有傷員。同時(shí)，梅毒、淋病的治療效率也因青霉素的引入而極大地提高。 20世紀(jì)40年代初（注），女科學(xué)家多洛?！た藙诟Ｌ亍せ羝娼穑ā盎羝娼鸱蛉恕?，丈夫是英國(guó)歷史學(xué)家、作家托馬斯·霍奇金）測(cè)定了青霉素的分子結(jié)構(gòu)，為青霉素的化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了基礎(chǔ)，后來(lái)她因X射線單晶衍射測(cè)定化合物分子結(jié)構(gòu)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。  多洛希·克勞福特·霍奇金（1910-1994），英國(guó)化學(xué)家，她建立的“X射線單晶衍射法測(cè)定晶體的分子結(jié)構(gòu)”至今仍是最有力的化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定方法之一 20世紀(jì)50年代，麻省理工學(xué)院的John Sheehan首先完成了青霉素及其衍生物的化學(xué)全合成，但他的方法不適合量產(chǎn)。同時(shí)，為了彌補(bǔ)青霉素抗菌譜較窄以及出現(xiàn)耐藥性的缺點(diǎn)，研究者們開(kāi)始對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。1960年有兩家公司推出了甲氧西林（methicillin），但幾乎同時(shí)，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus, MRSA）被發(fā)現(xiàn)。1961年，氨芐青霉素（ampicillin）被合成出來(lái)，成為第一個(gè)（暫時(shí)）打破耐藥性的廣譜青霉素衍生物。女演員伊麗莎白·泰勒在拍攝《埃及艷后》過(guò)程中感染葡萄球菌性肺炎，正是這種新型廣譜抗生素救了她一命。此后，又有許多青霉素衍生物成功問(wèn)世，例如：氟氯西林、雙氯西林、苯唑西林等。 注：文獻(xiàn)顯示成果發(fā)表于1949年，書(shū)中所述“20世紀(jì)40年代初”與實(shí)際發(fā)表時(shí)間略有出入：Crowfoot D, Bunn C W, Rogers-Low B W, et al. X-ray crystallographic investigation of the structure of penicillin[J]. The chemistry of penicillin, 1949: 310-367. 鏈霉素和抗結(jié)核藥物 其實(shí)，從環(huán)境微生物中尋找藥物的努力早已開(kāi)始。美國(guó)化學(xué)家賽爾曼·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）早在1914年就開(kāi)始從事相關(guān)研究，但直到1939年才有所收獲。他發(fā)現(xiàn)了放線菌（鏈霉菌）對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)有抑制作用；次年，他的團(tuán)隊(duì)從放線菌中提取出了放線菌素（actinomycin），這個(gè)化合物對(duì)當(dāng)年科赫分離培養(yǎng)的細(xì)菌有抑制作用，但較強(qiáng)的毒性導(dǎo)致其無(wú)法成藥。幾個(gè)月后，他和同事又發(fā)現(xiàn)了這個(gè)化合物的氨基糖苷，即鏈霉素（streptomycin）。 1942年，歐洲有數(shù)十萬(wàn)人死于肺結(jié)核，全世界范圍內(nèi)患者總數(shù)超過(guò)五百萬(wàn)。磺胺類藥物和青霉素對(duì)結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）無(wú)效，瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)了鏈霉素對(duì)結(jié)核的作用和潛在價(jià)值。默克公司（Merck）在此基礎(chǔ)上迅速開(kāi)始生產(chǎn)鏈霉素；同時(shí)，梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究人員也在動(dòng)物水平上證實(shí)了鏈霉素高效低毒的性質(zhì)。1944年11月20日，臨床醫(yī)生首次將鏈霉素給予重癥結(jié)核患者，結(jié)果患者迅速康復(fù)，癥狀減輕的同時(shí)，痰中的細(xì)菌也消失了。然而還是出現(xiàn)了問(wèn)題，鏈霉素使這名患者發(fā)生了耳聾，原來(lái)是鏈霉素對(duì)內(nèi)耳表現(xiàn)出毒性；現(xiàn)在臨床上可以通過(guò)合理用藥來(lái)減輕或消除氨基糖苷類抗生素的耳毒性。單獨(dú)使用鏈霉素使病原菌很快出現(xiàn)了耐藥性，瓦克斯曼又指導(dǎo)他的研究團(tuán)隊(duì)又研發(fā)了多種抗生素藥物。1952年，瓦克斯曼因發(fā)現(xiàn)鏈霉素及其它17種抗生素獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。  瓦克斯曼（左）與默沙東研發(fā)總監(jiān)Randolf Major（中）及青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明（右）在 瓦克斯曼位于羅格斯大學(xué)的研究室中討論抗生素活性篩選技術(shù)。照片來(lái)自“Selman A. Waksman, Winner of the 1952 Nobel Prize for Physiology or Medicine”，作者H. Woodruff，doi:10.1128/AEM.01143-13 1951年，施貴寶制藥（Squibb Co.）和豪夫邁·羅氏有限公司（Hoffmann-LaRoche）分別獨(dú)立開(kāi)發(fā)出了藥效更強(qiáng)的抗結(jié)核藥物。使用了五萬(wàn)只小鼠測(cè)試了超過(guò)五千種備選化合物后，異煙肼（isonicotinic acid hydrazide）脫穎而出。鏈霉素和異煙肼的聯(lián)合應(yīng)用成為當(dāng)時(shí)效果非常出眾的結(jié)核病治療手段。隨后的二十年里，乙胺丁醇、利福平等抗結(jié)核藥物相繼問(wèn)世，成為對(duì)抗結(jié)核病的有力武器。 除了上述的幾類藥物，誕生于20世紀(jì)50-70年代的還有四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）、喹諾酮類（諾氟沙星等）。后來(lái)隨著人類對(duì)海洋的探索，抗生素發(fā)現(xiàn)的范圍也拓展到了海洋天然化合物，海洋來(lái)源的抗生素，例如萬(wàn)古霉素，也成為了對(duì)抗感染的新武器。 耐藥性問(wèn)題——抗生素蓬勃發(fā)展背后的隱憂 隨著時(shí)間推移，有的細(xì)菌進(jìn)化出了對(duì)抗抗生素的能力。短桿菌素的發(fā)現(xiàn)者雷內(nèi)·杜博斯早已預(yù)見(jiàn)到了耐抗生素菌株的出現(xiàn)的潛在可能，并開(kāi)始提倡謹(jǐn)慎使用抗生素。出于對(duì)耐藥性問(wèn)題的恐懼，杜博斯后來(lái)甚至放棄了抗菌天然化合物研究?？股氐拇笠?guī)模使用促進(jìn)了病原體的進(jìn)化適應(yīng)，使細(xì)菌能夠在強(qiáng)效藥物的殺傷作用下存活。抗生素耐藥性為微生物提供了有利于生存的性質(zhì)，也就使它們更難以被從人身內(nèi)驅(qū)除。最終，微生物越難消滅，醫(yī)院內(nèi)交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)就越高。另外一個(gè)極大的隱憂是，現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)了很多已知類型的抗生素類似物，卻極少發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型的抗生素。  常見(jiàn)抗生素基本上都有相應(yīng)的耐藥菌株被發(fā)現(xiàn) 抗生素耐藥性在全球范圍內(nèi)已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的威脅，尤其是對(duì)于那些收治了難治性、致命性感染患者的醫(yī)院?，F(xiàn)在每個(gè)大類的抗生素都有相應(yīng)的抗性機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，尋找新的抗生素來(lái)對(duì)付那些具有多重耐藥性的病菌是未來(lái)十年里（也就是現(xiàn)在）藥物化學(xué)界面臨的最大挑戰(zhàn)，未來(lái)人類必將需要全新類型的抗生素或者更老牌抗生素的強(qiáng)化改良版本。 醫(yī)藥界將抗生素的研發(fā)與微生物耐藥性的進(jìn)行形象地比喻為“軍備競(jìng)賽”，除了尋找新型抗生素之外，研究者們也在積極尋求抗生素以外的治療手段，以面對(duì)未來(lái)可能威脅人類安全的“超級(jí)細(xì)菌”。 |
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