編者按：2型糖尿?。═2DM）患者常常合并血脂異常，而血脂異常是引起T2DM血管病變的重要危險(xiǎn)因素。他汀類藥物在血脂異常管理中的作用毋庸置疑。然而，他汀治療的安全性如新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)也是限制其應(yīng)用的一個(gè)主要問題，不同他汀的代謝途徑也存在差異。那么，T2DM患者應(yīng)如何選用他汀治療？近日，《國際循環(huán)》特邀華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任曾天舒教授就相關(guān)問題進(jìn)行了專業(yè)解析。

——華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任曾天舒教授專訪

中等強(qiáng)度他汀在T2DM患者血脂異常管理中的作用

在T2DM患者中，血脂異常發(fā)生率很高。實(shí)際上，T2DM不僅僅存在糖代謝紊亂，血脂異常也是其病理生理改變的一個(gè)重要組成部分。對于T2DM患者而言，預(yù)防和干預(yù)動脈粥樣硬化性心腦血管疾病非常重要。在調(diào)脂治療方面，《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》明確指出，對于中國人群而言，合適的起始治療他汀是中等強(qiáng)度他汀^[1]。另外，《中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識（2017年修訂版）》也指出，T2DM患者一般應(yīng)采取中等強(qiáng)度他汀治療^[2]。之所以推薦中等強(qiáng)度他汀，與其療效和耐受性有關(guān)。

中國人群的血脂譜與西方人明顯不同。調(diào)查顯示，中國T2DM患者平均低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為3.1~3.2 mmol/L，根據(jù)患者個(gè)體情況，控制目標(biāo)在2.5 mmol/L或1.8 mmol/L以下。中等強(qiáng)度他汀可使LDL-C降低30%~40%。若患者LDL-C在3 mmol/L，下降30%~40%可達(dá)1 mmol/L左右，實(shí)際上很多患者可以達(dá)標(biāo)。從這個(gè)角度來講，中國相當(dāng)多的患者使用中等強(qiáng)度他汀能夠?qū)崿F(xiàn)血脂達(dá)標(biāo)。另外，大量循證證據(jù)表明，無論一級預(yù)防還是二級預(yù)防，T2DM患者使用中等強(qiáng)度他汀均會帶來獲益。

中國患者使用高強(qiáng)度他汀出現(xiàn)橫紋肌溶解或肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高，即使歐美指南中也提到，對于亞裔人群，他汀使用劑量應(yīng)偏低一些。今年AHA年會上公布的美國膽固醇管理指南^[3]也談到，對于40~75歲LDL-C≥1.8 mmol/L的糖尿病患者，無需計(jì)算10年動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)，建議使用中等強(qiáng)度他汀治療；40~75歲LDL-C≥1.8 mmol/L的非糖尿病人群，10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%，若評估可從他汀治療中獲益，也可啟動中等強(qiáng)度他汀治療。這和2013年版指南強(qiáng)調(diào)起始高強(qiáng)他汀治療有很大不同，國內(nèi)外學(xué)者都評價(jià)這是回歸理性的做法。當(dāng)然，在臨床他汀治療選擇時(shí)，需考量療效和安全性，這是最基本的，同時(shí)也要考慮患者的承受能力。

氟伐他汀緩釋片在促進(jìn)血脂達(dá)標(biāo)的同時(shí)具有良好的安全性

氟伐他汀緩釋片為中等強(qiáng)度他汀，且為唯一的緩釋劑型他汀，能夠全面調(diào)脂。薈萃分析^[4]顯示，氟伐他汀緩釋片80 mg降低LDL-C療效與阿托伐他汀20 mg相當(dāng)，且升高HDL-C作用更優(yōu)。PROBE研究^[5]顯示，與辛伐他汀相比，氟伐他汀緩釋片對T2DM患者脂質(zhì)三聯(lián)征的所有成分均有明顯改善。另外，LIPS研究亞組分析^[6]證實(shí)，氟伐他汀80 mg/d能夠顯著降低T2DM患者的主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)51%。

從安全角度來講，薈萃分析^[7]顯示，氟伐他汀的安全性和安慰劑類似。PRIMO研究^[8]結(jié)果表明，在常用的4種他汀中，氟伐他汀緩釋片肌肉癥狀發(fā)生率最低，僅5.1%，大大低于他汀的總體發(fā)生率10.49%。2406研究^[9]證實(shí)，既往因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)不能耐受其他他汀的患者，96%可耐受氟伐他汀緩釋片治療。

客觀看待新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，氟伐他汀緩釋片或?yàn)閮?yōu)選他汀

在他汀的一些重要研究中，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加。而且，降膽固醇作用越強(qiáng)的他汀，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)越大。在這個(gè)前提下，有些他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)似乎較小，但這是對不同研究比較得出的結(jié)果，由于患者背景與治療不同，證據(jù)強(qiáng)度不夠充分。當(dāng)然，在一些臨床試驗(yàn)中，氟伐他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對較小，但目前尚無大型前瞻性頭對頭研究比較其心血管結(jié)局和新發(fā)糖尿病的關(guān)系，因此氟伐他汀是否一定優(yōu)于其他他汀尚無定論。從療效良好和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對較小來看，氟伐他汀可能是一個(gè)優(yōu)先選擇。另外，國內(nèi)外學(xué)者早就指出，他汀降低心血管事件的益處明顯超過其致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。所以，我們要客觀看待這個(gè)問題。

從代謝途徑看氟伐他汀緩釋片的應(yīng)用優(yōu)勢

眾所周知，T2DM患者、動脈硬化性心腦血管疾病患者往往合并多種疾病，會同時(shí)使用多種藥物。臨床中，大約50%的藥物是經(jīng)過CYP 3A4途徑代謝，包括常見的降糖藥、調(diào)脂藥、降壓藥等。一些常用他汀如辛伐他汀主要經(jīng)CYP 3A4代謝，這種情況下可能出現(xiàn)比較復(fù)雜的藥物相互作用。而氟伐他汀有獨(dú)特的代謝途徑CYP 2C9，經(jīng)過該酶代謝的藥物相對較少，從而使得應(yīng)用氟伐他汀的患者更少發(fā)生因藥物相互作用而引起的不良反應(yīng)。因此，氟伐他汀緩釋片可安全有效地用于T2DM人群的調(diào)脂治療。

參考文獻(xiàn)：

1. 中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版). 中國循環(huán)雜志. 2016; 31(10): 937-953.

2. 中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識（2017年修訂版）. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2017; 33(11): 925-936.

3. Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 8. pii: S0735-1097(18)39034-X.

4. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2004; 65(4):330-344.

5. Bevilacqua M, et al. Adv Ther. 2005; 22(6): 527-542.

6. Arampatzis CA, et al. Am Heart J. 2005; 149(2): 329-335.

7. Alberton M, et al. QJM. 2012; 105(2): 145-157.

8. Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19(6): 403-414.

9. Stein EA, et al. Am J Cardiol. 2008; 101(4): 490-496.