繼續(xù)肥胖專題.......

圣誕節(jié)的胖子，與下文無關(guān)

第七部分 2型糖尿病治療中的肥胖管理

摘要

強(qiáng)有力且一致的證據(jù)表明，肥胖管理可以延緩糖尿病前期進(jìn)展為2型糖尿病，并可能有益于2型糖尿病的治療。在超重和肥胖的2型糖尿病患者中，適度和持續(xù)的減重已被證明可以改善血糖控制并減少降糖藥物的需求。一些小研究表明，在肥胖2型糖尿病患者中，使用非常低熱量（very-low-calorie diets）的更為極端的飲食能量限制可在沒有藥物治療或準(zhǔn)備藥物治療的患者中將A1C降至<6.5％ （48mmol/mol）、空腹血糖降至<126mg / dL（7.0mmol / L）。體重減輕引起的血糖改善最有可能發(fā)生在2型糖尿病的自然病程早期，在這一時期肥胖相關(guān)的胰島素抵抗引起β細(xì)胞功能障礙是可逆的，且胰島素分泌能力相對保留。本部分目標(biāo)是為2型糖尿病高血糖治療中肥胖管理提供飲食、藥物和手術(shù)干預(yù)等的循證醫(yī)學(xué)建議。

肥胖評估

• 推薦（B）--每次就診時應(yīng)該計(jì)算BMI并記錄在病歷中。

在每次常規(guī)復(fù)診時均應(yīng)根據(jù)患者的身高、體重計(jì)算患者BMI水平；并根據(jù)BMI確定是否是超重或肥胖，并記錄在患者病歷中。

對亞裔美國人BMI切點(diǎn)低于其他人群，切點(diǎn)（及相應(yīng)的治療建議）可參考下表

超重和肥胖2型糖尿病的治療建議

• ?*亞裔美國人切點(diǎn).

醫(yī)生應(yīng)告知超重和肥胖患者：高BMI可以增加心血管疾病風(fēng)險和全因死亡率。

醫(yī)生應(yīng)評估每位患者的減重意愿，共同確定減重目標(biāo)和減重策略。這些策略應(yīng)包括飲食、運(yùn)動、行為治療、藥物治療和減重手術(shù)。后兩種方式應(yīng)謹(jǐn)慎選擇患者，而且應(yīng)在飲食、運(yùn)動和行為治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

飲食、運(yùn)動和行為療法

• 推薦（A）-- 飲食、運(yùn)動和行為治療可達(dá)到減重超過5％的效果，應(yīng)用于超重和肥胖的2性糖尿病的減重治療。

• 推薦（A）-- 推薦飲食、運(yùn)動和行為治療的高強(qiáng)度（6個月≥16次）干預(yù)措施，以達(dá)到每天減少500-750千卡熱量。

• 推薦（A）-- 飲食應(yīng)個體化，相同的卡路里限制（caloric restriction）而蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪組分不同的飲食，減重效果一致。

• 推薦（A）--對于實(shí)現(xiàn)短期減重目標(biāo)的患者，應(yīng)制定長期（≥1年）減重維持計(jì)劃。該方案應(yīng)提供每月至少一次隨訪、持續(xù)監(jiān)測體重（每周或更短時間）、持續(xù)低熱量飲食和參與高強(qiáng)度體力活動（每周200-300分鐘）。

• 推薦（B）--為達(dá)到減重5％目標(biāo)，可對特定患者、在專業(yè)人員密切監(jiān)測下，處方短期（3個月）極低熱量飲食（≤800千卡/天）和全代餐的高強(qiáng)度生活方式干預(yù)。為保持減重效果，這種（短期）計(jì)劃應(yīng)整合入長期全面的的體重維持咨詢中。

在合并超重或肥胖的T2DM患者及血糖、血壓、血脂控制不佳和/或合并其他肥胖相關(guān)并發(fā)癥患者中，生活方式改變可以導(dǎo)致適度的和持續(xù)的體重減輕，進(jìn)而產(chǎn)生有臨床意義的血糖、A1C及甘油三酯的降低。減重越多、獲益越大，包括降低血壓、改善LDL和HDL膽固醇、以及減低降糖、降壓、調(diào)脂的藥物需求。

Look AHEAD Trial(Look AHEAD研究)

雖然糖尿病健康行動（Look AHEAD）試驗(yàn)沒有顯示強(qiáng)化生活方式干預(yù)降低了超重或肥胖成人2型糖尿病的心血管事件，但確實(shí)表明在2型糖尿病患者中實(shí)現(xiàn)和維持長期減重的可行性。在Look AHEAD強(qiáng)化生活方式干預(yù)組中，平均8年體重減輕4.7％。大約50％的強(qiáng)化生活方式干預(yù)參與者失去減重≥5％，27％的患者8年減重≥10％。隨機(jī)分配到強(qiáng)化生活方式組的參與者實(shí)現(xiàn)了等效的危險因素控制，但是比那些隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)組的參與者降糖、降壓和降脂藥物的需求減少。 Look AHEAD試驗(yàn)和其他大型心血管預(yù)后研究的二次分析記錄了2型糖尿病患者體重減輕的其他益處，包括運(yùn)動能力、體格和性功能的改善以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量改善。 Look AHEAD研究的事后分析表明可能存在異質(zhì)性治療效果。控制不良的糖尿病患者（A1C大于等于6.8％）、控制良好的糖尿病患者（A1C小于6.8％）和自我報(bào)告健康的參與者三組中，隨訪期間發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)化生活方式干預(yù)可以顯著減少心血管事件發(fā)生。

生活方式干預(yù)
每天達(dá)到500–750千卡熱量負(fù)平衡的生活方式干預(yù)能夠?qū)崿F(xiàn)減重效果，或每天提供女性每天需要的1200–1500千卡熱量，男性每日需要的1500–1800千卡（個體基線體重矯正后）。雖然減重5％即有獲益，但推薦持續(xù)減重≥7％。

飲食的限制類型可以不同（如限制高脂飲食或高糖飲食），但只要實(shí)現(xiàn)一定的能量負(fù)平衡即為有效（降低體重） 。使用訓(xùn)練有素的從業(yè)人員規(guī)定的膳食替代（代餐）計(jì)劃、密切監(jiān)測病人，可能是有益的。 例如，在Look AHEAD試驗(yàn)的強(qiáng)化生活方式干預(yù)組中，部分膳食替代計(jì)劃的使用與飲食質(zhì)量的改善相關(guān)。飲食選擇應(yīng)根據(jù)患者的健康狀況和偏好進(jìn)行。

強(qiáng)化行為生活方式干預(yù)應(yīng)包括6個月內(nèi)進(jìn)行≥16次課程，注重飲食、運(yùn)動和行為策略，以實(shí)現(xiàn)500–750千卡/天的能量負(fù)平衡。應(yīng)由受過培訓(xùn)的專業(yè)人士或治療小組負(fù)責(zé)干預(yù)實(shí)施。

超重和肥胖的2型糖尿病患者在6個月強(qiáng)化行為生活方式干預(yù)期間有效減輕體重后，應(yīng)參加長期（≥1年）的綜合性減重維持計(jì)劃，該計(jì)劃至少每月與訓(xùn)練有素的干預(yù)者接觸，并注重持續(xù)體重監(jiān)測（每周或更頻繁）、持續(xù)攝入低卡路里的飲食和參加高水平的體力活動（每周200-300分鐘）。 一些商業(yè)和專有的減肥計(jì)劃已經(jīng)顯示出有希望的減肥效果。

由經(jīng)過培訓(xùn)的從業(yè)人員在醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供密切的醫(yī)療監(jiān)測、使用非常低卡路里飲食（定義為≤800千卡/天）的短期（3個月）干預(yù)和總膳食替代（代餐）可能會實(shí)現(xiàn)更大的短期減重目標(biāo)（10–15%），優(yōu)于強(qiáng)化行為生活方式干預(yù)（5%）   。

藥物治療

• 推薦（E）-- 超重或肥胖的T2DM患者選擇降糖藥時，應(yīng)考慮藥物對體重的影響。

• 推薦（E）-- 在最大程度上減少使用可能增加體重的藥物。

• 推薦（A）-- 對于BMI ≥27 kg/m2的2型糖尿病患者，可在飲食、運(yùn)動和行為治療基礎(chǔ)上應(yīng)用減肥藥物，并充分權(quán)衡藥物的潛在益處和風(fēng)險。

• 推薦（A）-- 若患者服藥3月后減重未達(dá)到5％，或期間出現(xiàn)藥物安全或耐受問題，應(yīng)立即停藥，或考慮更改藥物及治療方案。
  

對超重或肥胖的T2DM患者應(yīng)用藥物治療時，應(yīng)首先考慮降糖藥物的選擇。盡可能選擇有助減重或?qū)w重?zé)o影響的藥物。相關(guān)的減重藥物包括二甲雙胍、α葡萄糖苷酶抑制劑、GLP1激動劑、胰淀素類似物、和SGLT2抑制劑。DPP4抑制劑對體重?zé)o明顯影響。而胰島素促分泌劑、噻唑烷二酮和胰島素則可能會導(dǎo)致體重增加。

抗高血糖治療

當(dāng)評估超重或肥胖2型糖尿病患者的藥物治療時，醫(yī)生應(yīng)首先考慮他們選擇降糖藥物。 只要有可能，應(yīng)選擇降低體重藥物或?qū)w重影響中性藥物。 與體重減輕有關(guān)的試劑包括二甲雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑SGLT2i、胰高血糖素樣肽1激動劑GLP-1RA和胰淀素類似物。 二肽基肽酶4抑制劑DPP4i似乎是體重中性的。 與這些藥物不同，胰島素促分泌素，噻唑烷二酮類藥物和胰島素通常與體重增加相關(guān)（見第8章“藥物治療血糖治療”）。

最近對227例2型糖尿病降糖治療隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，A1C變化與基線BMI無關(guān)，表明肥胖患者可以受益于與正常體重患者相同類型的糖尿病治療。

聯(lián)合用藥
應(yīng)詳細(xì)了解患者的合并用藥，盡可能減少或代替會引起體重增加的藥物。包括非典型抗精神病藥（氯氮平、奧氮平、利培酮等）、抗抑郁藥（三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和單胺氧化酶抑制劑）、糖皮質(zhì)激素、含孕激素的口服避孕藥、抗驚厥藥（包括加巴噴?。┮约耙恍┛菇M胺藥和抗膽堿藥。

批準(zhǔn)減重藥物
美國食品與藥品監(jiān)管局（FDA）已批準(zhǔn)某些藥物用于短期和長期的體重管理。

芬特明被指定為短期（數(shù)周）輔助生活方式和行為減重干預(yù)。5種減肥藥物用于長期治療BMI ≥27 kg/m2合并一種或多種肥胖相關(guān)并發(fā)癥的患者，以及BMI ≥30 kg/m2的有減重意愿的患者。減肥藥的作用原理在于幫助患者堅(jiān)持低卡路里飲食，加強(qiáng)運(yùn)動等生活方式改變。所有藥物在妊娠或備孕婦女中禁用。并且生育年齡婦女應(yīng)注意使用可靠的避孕方法。

表7.2總結(jié)了FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖的藥物及其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

療效與安全性的評估

藥物治療的前三個月，應(yīng)至少每月進(jìn)行療效和安全評估。如患者未達(dá)到5％減重，或期間有任何安全性和耐受性問題，應(yīng)立刻停藥，并考慮更改藥物及治療方案?？偟膩碚f，藥物治療肥胖受到依從性低、療效不足、不良反應(yīng)、體重反彈等因素的限制。


代謝手術(shù) Metabolic Surgery

• 推薦（A）-- 在BMI≥40kg / m2（亞裔美國人BMI≥37.5 kg / m2）的適合手術(shù)患者中，無論血糖控制水平或降糖方案的復(fù)雜性如何 ，應(yīng)推薦代謝手術(shù)作為治療2型糖尿病的一種選擇；而當(dāng)成人BMI為35.0-39.9 kg / m2（亞裔美國人為32.5-37.4 kg / m2）時，生活方式和合適的藥物治療干預(yù)仍不能充分控制高血糖的患者，應(yīng)推薦代謝手術(shù)作為治療的選擇。

• 推薦（B）-- 對于BMI30.0-34.9 kg/m2（亞裔美國人BMI 27.5-32.4 kg/m2）如果無論口服或注射藥物（包括胰島素）不能有效控制高血糖，代謝手術(shù)應(yīng)作為一種治療選擇。

• 推薦（C）-- 代謝性手術(shù)應(yīng)在高容量（high volume）中心（綜合性大醫(yī)院）進(jìn)行，多學(xué)科小組具有糖尿病和胃腸手術(shù)的管理經(jīng)驗(yàn)。 

• 推薦（C）-- 必須根據(jù)國內(nèi)外專業(yè)學(xué)會對代謝手術(shù)術(shù)后管理的指導(dǎo)原則，對術(shù)后患者提供長期的生活方式支持和日常微量元素營養(yǎng)狀況監(jiān)測。。

• 推薦（B）-- 提出進(jìn)行代謝手術(shù)的患者應(yīng)該進(jìn)行全面的心理健康評估。

• 推薦（E）-- 對于有酗酒或藥物濫用史、嚴(yán)重抑郁癥、自殺傾向或其他精神心理健康問題時，應(yīng)推遲手術(shù)，直到這些病癥得到充分解決。

• 推薦（C）-- 接受代謝手術(shù)的患者應(yīng)該評估是否需要持續(xù)的精神衛(wèi)生服務(wù)，以幫助他們適應(yīng)術(shù)后的醫(yī)療和社會心理變化。C

包括部分胃切除術(shù)和減肥手術(shù)的幾項(xiàng)胃腸（GI）手術(shù)可促進(jìn)2型糖尿病的顯著和持久改善。鑒于胃腸外科手術(shù)對高血糖的影響的大小和速度，以及與某些代謝過程類似的胃腸解剖重構(gòu)直接影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，GI干預(yù)已被認(rèn)為是2型糖尿病的治療方法，被稱為“代謝手術(shù)”。

現(xiàn)在已經(jīng)積累了大量的證據(jù)，包括來自大量隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明了與各種生活方式/醫(yī)療干預(yù)相比，代謝手術(shù)在肥胖2型糖尿病患者中實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異的血糖控制和心血管危險因素的減少。但僅在非隨機(jī)觀察研究中觀察到糖尿病、心血管疾病和癌癥的微血管和大血管并發(fā)癥的改善。匹配手術(shù)和非手術(shù)的隊(duì)列研究表明，手術(shù)可能降低長期死亡率。

根據(jù)上述證據(jù)，一些組織和政府機(jī)構(gòu)建議擴(kuò)大代謝手術(shù)適應(yīng)癥，包括控制不良的2型糖尿病患者和BMI低至30 kg / m2（亞裔美國人為27.5 kg / m2）。請參閱“Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations”進(jìn)行全面的回顧。

隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行術(shù)后隨訪1?5年，30-63％的患者維持持續(xù)的糖尿病緩解?，F(xiàn)有資料顯示，隨著時間的推移，糖尿病緩解率降低：最初達(dá)到糖尿病緩解的患者中，35-50％或更多的患者最終會復(fù)發(fā)。然而，Roux-en-Y胃繞道手術(shù)（RYGB）患者的中位無病期為8.3年。無論是否有糖尿病復(fù)發(fā)，大部分接受手術(shù)的患者至少有5-15年的血糖控制水平從基線水平大幅改善。

術(shù)前年齡較小、糖尿病病程較短（<8年）、不使用胰島素、較好的血糖控制可能具有更高的緩解率或較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險。較高的基礎(chǔ)內(nèi)臟脂肪面積也可能有助于預(yù)測更好的術(shù)后結(jié)果，特別是在亞裔美國人患有2型糖尿病的患者中，與高BMI相同的糖尿病患者相比，這些患者通常具有更多的內(nèi)臟脂肪。

除了改善血糖，代謝手術(shù)已被證明在隨機(jī)對照試驗(yàn)中具有額外的健康益處，其中包括心血管疾病危險因素和生活質(zhì)量改善。

微創(chuàng)手術(shù)（腹腔鏡手術(shù)）的不斷完善、培訓(xùn)和資格認(rèn)證的加強(qiáng)、以及多學(xué)科小組的參與，使代謝手術(shù)的安全性在過去二十年中有了顯著的改善。代謝手術(shù)的死亡率一般為0.1-0.5％，與膽囊切除術(shù)或子宮切除術(shù)相似。腹腔鏡手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)病率也急劇下降。經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，手術(shù)醫(yī)生的熟練程度是決定死亡率，并發(fā)癥，再手術(shù)和再入院的重要因素。

雖然代謝手術(shù)已被證明可改善1型糖尿病病態(tài)肥胖患者的代謝特征，但在這類患者中建立代謝手術(shù)的作用將需要更大規(guī)模更長時間的研究。

回顧性分析和模型研究表明，代謝手術(shù)對于2型糖尿病患者可能具有成本效益，甚至節(jié)約成本，但結(jié)果主要取決于對手術(shù)的長期有效性和安全性的假設(shè)。

缺點(diǎn)

代謝手術(shù)費(fèi)用昂貴，并有一定的風(fēng)險。長期的副作用包括傾倒綜合征（惡心，絞痛，腹瀉）、維生素和礦物質(zhì)缺乏癥、貧血、骨質(zhì)疏松癥，以及罕見的由胰島素分泌過多引起的嚴(yán)重低血糖。長期的營養(yǎng)和微量營養(yǎng)素缺乏以及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生頻率取決于手術(shù)類型，需要終身維生素/營養(yǎng)補(bǔ)充。 RYGB最可能發(fā)生餐后低血糖。癥狀性低血糖的確切發(fā)病率尚不清楚。在一項(xiàng)研究中，接受RYGB或垂直袖狀胃切除術(shù)的450名患者中有11％受到影響。接受代謝手術(shù)的患者濫用藥物的風(fēng)險可能會增加，包括使用毒品、酗酒以及吸煙。

代謝手術(shù)的糖尿病患者抑郁癥和其他主要精神疾病的發(fā)生率也有所增加。因此，在考慮手術(shù)前，具有酗酒或藥物濫用，顯著抑郁、自殺傾向或其他心理健康狀況的代謝手術(shù)候選人，應(yīng)首先由具有肥胖管理專業(yè)知識的精神衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行評估。應(yīng)該在代謝手術(shù)后定期評估，以優(yōu)化心理健康管理并確保精神癥狀不會影響體重減輕和生活方式的改變。

注：證據(jù)級別
A：實(shí)施良好的可概括性隨機(jī)對照試驗(yàn)研究證據(jù)；

B：開展良好的隊(duì)列研究證據(jù)；

C：控制不佳或無法控制的研究證據(jù)；

E：專家共識或臨床經(jīng)驗(yàn)證據(jù)）

肥胖系列：

NEJM臨床決策-減重管理的真實(shí)世界

NEJM2017-肥胖綜述PART3-肥胖的臨床評估和治療（再編版本）

NEJM2017-肥胖綜述PART2-肥胖的病理生理和減重應(yīng)答（再編版本）

NEJM2017-肥胖綜述PART1-肥胖的機(jī)制（再編版本）

減重手術(shù)—治療肥胖癥和糖尿病的利器（NEJM最新研究小評）

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