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N Engl J Med 2018;379:2547-56. DOI: 10.1056/NEJMcp1800214 Caren G. Solomon, M.D., M.P.H., Editor REVIEW ARTICLE Glucocorticoid-Induced Osteoporosis 糖皮質(zhì)激素誘導骨質(zhì)疏松 Lenore Buckley, M.D., M.P.H., and Mary B. Humphrey, M.D., Ph.D. 陳康 編譯 此類綜述的特色以常見臨床問題的典型病例簡介開始。然后提出支持各種策略的證據(jù)，隨后審查正式的指南(如果有的話)。文章最后給出了作者的臨床建議。 互聯(lián)網(wǎng)已有其他版本譯文，較權威可見“NEJM醫(yī)學前沿”，本譯文僅供學習交流...... 在過去的一個月里，一位患有風濕性多肌痛的75歲婦女接受了20mg/日的潑尼松。治療計劃是試圖在6個月內(nèi)將劑量減少到5mg/日。考慮到該病典型的治療持續(xù)時間，預計她將繼續(xù)接受潑尼松治療2年。她身體健康，沒有骨折的個人或家庭病史。不吸煙不飲酒。身高168厘米，體重68公斤。血清25-羥基維生素D水平是30ng/ml(74mmol/L)。股骨頸骨密度T值為-1.2。你有什么建議來預防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥和骨折？ 臨床要點 糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥
表1 接受糖皮質(zhì)激素治療患者骨折危險因素* 臨床問題 大約1%的成年人和3%的50歲以上的成年人因過敏、炎癥或癌癥接受糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素的長期使用與臨床顯著毒性效應相關。骨折是與這些藥物相關的最常見的嚴重但可預防的不良事件。骨折的風險隨著年齡、糖皮質(zhì)激素使用的劑量和持續(xù)時間而增加(表1)。 脊椎骨折是與糖皮質(zhì)激素相關的最常見骨折；開始治療后3個月內(nèi)脊椎骨折的風險增加，12個月達到峰值。在每天接受2.5-7.5mg潑尼松龍治療的患者中，臨床診斷的脊椎骨折的相對風險增加一倍，髖部骨折的風險增加約50%。在一項隨訪6個月-10年的研究中，以非常高的劑量服用糖皮質(zhì)激素顯著增加脊椎骨折的風險；在每天接受30mg強的松龍且累積劑量至少為5 g的成人中，脊椎骨折的風險增加了14倍，髖部骨折的風險增加了3倍。間歇使用累積劑量為1g或更低的高劑量糖皮質(zhì)激素對骨折風險的影響較小，而使用高劑量吸入糖皮質(zhì)激素(≥1000μg氟替卡松劑量當量)超過4年略微增加骨折風險(相對風險，1.10；95%置信區(qū)間[CI]，1.02-1.19)。 糖皮質(zhì)激素對骨重塑有直接和間接的影響(圖1)。骨丟失是由于核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)表達的增加導致骨吸收作用的破骨細胞數(shù)量的增加。骨細胞凋亡誘導骨溶解，這導致骨折風險早期增加，甚至可在骨密度降低之前。糖皮質(zhì)激素治療早期的骨形成也減少，因為成骨細胞募集減少，凋亡加速。間接糖皮質(zhì)激素效應也使患者更容易骨折，包括肌肉質(zhì)量減少導致跌倒風險增加，腎鈣吸收減少和性激素水平降低，甲狀旁腺激素脈沖釋放變化。 圖1 糖皮質(zhì)激素誘導骨丟失的機制 過量的全身糖皮質(zhì)激素通過直接和間接機制誘導不適當?shù)墓侵厮埽约翱蓪е鹿琴|(zhì)疏松和骨折的肌肉萎縮，從而對肌肉骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生臨床上顯著的不利影響。早期骨丟失是由雌激素和甲狀旁腺激素水平的變化驅動的，這些激素刺激核因子κB受體活化因子配體(RANKL)，誘導破骨細胞生成。骨細胞和成骨細胞凋亡阻止有效的機械感應和新骨形成。 停用糖皮質(zhì)激素后，骨折的風險會迅速降低。一項前瞻性研究顯示，停用糖皮質(zhì)激素后6個月內(nèi)，腰椎骨密度有顯著臨床改善。一項大型回顧性研究顯示，近期長期使用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生主要骨質(zhì)疏松性骨折的風險增加，但間歇性或既往使用這些藥物的患者則沒有增加。 糖皮質(zhì)激素處方所針對潛在疾病的治療通常需要多種藥物、反復檢查和就醫(yī)。潛在疾病(例如類風濕性關節(jié)炎)以及臨床上明顯的糖皮質(zhì)激素相關副作用(例如肌肉無力和皮膚完整性下降)通常是臨床醫(yī)生治療的重點。此外，患者經(jīng)常對加用的預防骨質(zhì)疏松癥藥物產(chǎn)生耐藥性、骨質(zhì)疏松癥并不影響其當前生活質(zhì)量，且許多人擔心抗骨質(zhì)疏松癥藥物的罕見潛在副作用。因此，骨質(zhì)疏松癥的評估和治療經(jīng)常被推遲或遺漏。 策略和證據(jù) 預防糖皮質(zhì)激素誘導的骨折，需要確定哪些患者應該接受預防性治療。骨折風險評估工具(FRAX)(www.shef.ac.uk/frax/)將骨質(zhì)疏松癥的許多風險因素(包括糖皮質(zhì)激素的使用)與骨密度結合起來，為≥40歲的患者提供主要骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折的10年風險評估。雖然骨折風險可以在骨密度測試評分不可用時進行計算，但建議接受糖皮質(zhì)激素治療且至少40歲的人進行骨密度檢查，因為這種檢查提高了FRAX評估的準確性。當在FRAX工具中加入糖皮質(zhì)激素作為風險因素時，骨折估計值反映了每天2.5-7.5mg劑量的潑尼松的相關風險；然而，對英國全科醫(yī)學數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的分析表明，在每天接受超過7.5mg強的松的患者中，F(xiàn)RAX預測的嚴重骨質(zhì)疏松性骨折的風險應增加15%，髖部骨折的風險應增加20%。然而，在接受非常高劑量潑尼松(每天超過30mg或每年累積mg超過5克)的患者中，這種調(diào)整仍可能低估了骨折風險。FRAX評分計算的另一個限制是采用髖部而不是腰椎骨密度，但糖皮質(zhì)激素對脊柱小梁骨有最大的負面影響（影像腰椎更顯著）。 目前，缺乏評估40歲以下患者骨折風險的工具。在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，隨著年齡的增長，骨折的風險增加，骨折時間（服藥-骨折時間）大大縮短。 處理 非藥物選擇 鈣和維生素D 在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，通常鼓勵攝入足夠的鈣(每天1000mg)和維生素D (600-800 IU)。鈣和維生素D對接受糖皮質(zhì)激素治療的患者可能比一般人群更重要，因為糖皮質(zhì)激素會增加尿鈣的排泄。一項Cochrane薈萃分析估計，接受鈣和維生素D補充的患者腰椎骨密度(單位g/cm2)明顯高于接受安慰劑的患者(加權平均差，2.6%；95%置信區(qū)間，0.7-4.5)。隨機試驗表明，鈣和維生素D補充劑可防止長期使用低劑量潑尼松(平均劑量5mg/日)期間脊柱骨密度降低，但不能完全防止開始接受高劑量治療(平均劑量23毫克/日)的患者的骨質(zhì)流失。僅用鈣不能有效防止骨質(zhì)流失，并且尚缺乏鈣和維生素D對接受糖皮質(zhì)激素治療的患者骨折率的影響的研究。 藥物治療 美國風濕病學會2017年指南建議藥物治療，以防止接受糖皮質(zhì)激素(強的松劑量> 2.5mg/日)治療的既往骨質(zhì)疏松性骨折患者出現(xiàn)額外骨折。在接受糖皮質(zhì)激素治療且脊柱或股骨頸骨密度T值為-2.5或更低的患者中，也建議對50歲或以上的男性和絕經(jīng)后女性進行藥物治療。在40歲或以上但不符合上述標準的成年人中，如果根據(jù)FRAX工具，嚴重骨質(zhì)疏松性骨折的10年風險至少為20%，或者髖部骨折的風險至少為3%(潑尼松劑量> 7.5mg，風險分別增加15%和20%后)，則建議進行藥物治療。表2列出了這些適應癥和其他建議，對于40歲或40歲以上有中度骨折風險的成年人和40歲以下的成年人也應予以考慮。 表2 糖皮質(zhì)激素誘導骨質(zhì)疏松癥預防和治療指南的建議* 雙膦酸鹽 許多隨機試驗表明，雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽和伊班膦酸鹽)會增加接受糖皮質(zhì)激素治療的患者的骨密度。在2016年Cochrane綜述納入12項隨機試驗，涉及1343名受試者，接受雙膦酸鹽治療的受試者比接受鈣、維生素D或兩者的受試者新椎骨骨折的風險低43% (95%置信區(qū)間，9-65)；預防一次糖皮質(zhì)激素誘導的脊椎骨折所需治療的估計人數(shù)為31人。在接受骨質(zhì)疏松癥雙膦酸鹽治療3至5年的患者中，包括非典型股骨骨折和頜骨骨壞死在內(nèi)的嚴重不良事件據(jù)報道很少發(fā)生(分別< 0.01%和< 0.001%)。鑒于口服雙膦酸鹽的低成本和良好的安全性，推薦將其作為預防糖皮質(zhì)激素誘導骨折的一線藥物，除非有禁忌癥或不可接受的副作用。靜脈注射雙膦酸鹽對于不堅持口服雙膦酸鹽或不能安全服用口服制劑的患者可能是優(yōu)選的。 其他推薦藥物 特立帕肽和阿巴洛帕肽（abaloparatide）是合成代謝產(chǎn)物，可增加骨形成。在一項涉及428名接受糖皮質(zhì)激素治療患者的試驗中，患者接受特立帕肽或阿侖膦酸鹽治療36個月。特立帕肽對比阿侖膦酸鹽脊柱骨密度增加更多(11% vs. 5.3%，P<0.001)，椎骨骨折率較低(1.7% vs. 7.7%，P = 0.007)；然而，兩個治療組之間的非脊椎骨折率沒有顯著差異。特立帕肽組21%的患者發(fā)生高鈣血癥，而阿侖膦酸鹽組為7%。在一項涉及接受糖皮質(zhì)激素治療中年男性的小型試驗中，接受特立帕肽治療的患者比接受利塞膦酸治療的患者骨密度更高，骨折率更低。但是特立帕肽停藥后，骨丟失和骨折迅速出現(xiàn)。因此，特立帕肽停藥后，應開始使用抗骨吸收藥物，如雙膦酸鹽或狄諾塞麥（Denosumab）。嚴重骨質(zhì)疏松癥(有骨折史的患者骨密度測試得分低于-2.5)患者，可考慮起始治療用促合成代謝藥如特立帕肽或阿巴洛帕肽治療，隨后再用抗骨吸收劑治療。 狄諾塞麥（Denosumab）通過結合RANKL和干擾破骨細胞的發(fā)育來抑制骨吸收。一項非劣效性試驗比較了開始接受糖皮質(zhì)激素治療的患者和長期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者的狄諾塞麥和利塞膦酸鹽，結果顯示狄諾塞麥在12個月時脊柱骨密度增加方面的優(yōu)勢和骨折率方面的非劣效性。 在用于治療骨質(zhì)疏松癥的狄諾塞麥劑量下，頜骨骨壞死(0.001-0.15%)和非典型骨折的風險較低。然而，狄諾塞麥停用后，脊椎骨折的發(fā)生率會迅速增加，尤其是在先前有脊椎骨折的患者中，停用后建議采用替代性抗骨吸收療法。 三線藥物 絕經(jīng)后婦女中，雷洛昔芬(一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)或降鈣素(另一種抗骨吸收劑)治療可用于其他治療禁忌或治療失敗的患者。雷洛昔芬被美國食品和藥物管理局批準用于預防和治療絕經(jīng)后婦女糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥。一項試驗表明，在接受糖皮質(zhì)激素治療的絕經(jīng)后婦女中，雷洛昔芬與鈣和維生素D補充劑相比，腰椎的絕對骨密度(以每平方厘米克數(shù)計)顯著增加了1.3%，而鈣和維生素D補充劑組絕對骨密度降低。然而，治療組之間股骨頸的骨密度沒有差異，并且目前缺乏評估接受糖皮質(zhì)激素和雷洛昔芬治療的患者骨折率的試驗。雖然雷洛昔芬已被證明能降低雌激素受體陽性乳腺癌的風險，但潛在的副作用仍包括熱潮紅、腿部痙攣、靜脈血栓栓塞和致命性中風。 對近500名接受糖皮質(zhì)激素治療的患者進行的9項試驗的薈萃分析表明，接受降鈣素治療的患者腰椎(而非髖部)的骨密度高于僅接受鈣和維生素D補充治療的患者(加權平均差，2.8%)，但兩組之間脊椎骨折的風險沒有差異。降鈣素可以皮下給藥或鼻噴劑給藥(吸收較少)，可能導致惡心或嘔吐。 育齡婦女的治療 不建議孕婦采用藥物治療來預防骨折?？偨Y病例報告15例和病例系列65例，涉及在妊娠前或妊娠初始幾個月接受雙膦酸鹽治療的婦女，顯示對胎兒無臨床顯著副作用，但需要更多數(shù)據(jù)。也有人不愿意用雙膦酸鹽治療絕經(jīng)前婦女，因為擔心這些藥物在骨骼中的長期滯留可能會影響胎兒骨骼。當育齡婦女需要治療時(例如，在接受糖皮質(zhì)激素治療時有骨折史或骨折風險高的婦女)，通常推薦使用半衰期更短、骨滯留更少的利塞膦酸和特立帕肽等藥物。對動物的研究表明，狄諾塞麥具有致畸作用，在有生育潛力的婦女中應謹慎使用，并采用避孕措施。 不確定的領域 器官移植后長期使用糖皮質(zhì)激素是常見的，骨折是移植的一種已知并發(fā)癥，但許多接受移植的患者沒有接受骨折評估或預防骨折的治療。盡管骨質(zhì)疏松癥藥物對移植受體骨密度影響的數(shù)據(jù)有限，但雙膦酸鹽的骨密度增加與未接受移植的糖皮質(zhì)激素治療患者的骨密度增加相似。需要進行更大的研究來闡明各種藥物對這些患者的相對風險和益處，尤其是伴慢性腎病的患者。 缺乏指導評估40歲以下成人糖皮質(zhì)激素相關骨折風險的數(shù)據(jù)。這些人群需要評估短期和長期骨折風險的工具。 糖皮質(zhì)激素導致骨丟失的自然史不同于更年期和衰老。糖皮質(zhì)激素的使用通常是一個有時間限制的風險因素，骨丟失率在糖皮質(zhì)激素治療過程中會發(fā)生變化，并且隨著糖皮質(zhì)激素的停用，骨強度會提高。盡管存在這些差異，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者通常接受與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥治療相同的治療方案。患者更容易接受的替代療法尚缺乏有效性和安全性的數(shù)據(jù)。這種治療包括針對高劑量糖皮質(zhì)激素使用期間的抗骨質(zhì)疏松治療，隨后在低劑量糖皮質(zhì)激素使用期間單獨補充鈣和維生素D。 指南 幾個專業(yè)協(xié)會已經(jīng)公布了糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥的預防和管理指南。由于用于篩查和治療的高質(zhì)量數(shù)據(jù)的限制，指南在值得干預的糖皮質(zhì)激素劑量、骨密度檢測和鈣及維生素D補充需求、藥物治療的建議以及骨質(zhì)疏松癥治療的閾值和持續(xù)時間方面有所不同(表2)。本文中的建議符合美國風濕病學會的指導方針。 結論和建議 病例中描述的患有風濕性多肌痛的75歲婦女，目前正在接受每天7.5mg以上的強的松，預計在可預見的將來會接受更低的劑量。根據(jù)她的骨密度T值和使用大劑量潑尼松，F(xiàn)RAX 10年內(nèi)發(fā)生重大骨質(zhì)疏松性骨折的風險為18%，髖部骨折的風險為3.8%(分別增加15%和20%后的值，因使用大劑量潑尼松應上調(diào))。這一風險水平符合美國風濕病學會藥物治療指南標準(骨質(zhì)疏松性骨折風險≥20%或髖部骨折風險≥3%)。根據(jù)這些指南，我們建議將雙膦酸鹽(例如，口服阿侖膦酸鹽，每周一次，劑量為70毫克)作為一線治療。潑尼松的劑量應該根據(jù)疾病活動情況盡快遞減。只要患者每天服用至少2.5毫克的強的松，我們將繼續(xù)推薦雙膦酸鹽治療5年。當潑尼松劑量降低到每天2.5毫克以下時，如果預測的風險不再符合藥物治療標準，我們將重新評估骨折風險并停止雙膦酸鹽治療。應該鼓勵優(yōu)化鈣和維生素D的攝入、負重鍛煉和預防跌倒的策略。 （全文完，7000字） 網(wǎng)上已有其他版本的譯文，本文僅供參考 CK，2019.11 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學科普 內(nèi)分泌代謝病知識架構 @CK醫(yī)學科普 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學科普
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