一 疾病概述

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)又稱眼-耳-腎綜合征，是一種進(jìn)行性遺傳性腎炎，常伴有眼和耳部異常，是由Ⅳ型膠原編碼基因突變導(dǎo)致的一種基底膜病，臨床表現(xiàn)似慢性腎小球腎炎，主要遺傳方式為X-連鎖顯性遺傳。在臨床上出現(xiàn)血尿的遺傳性腎臟疾病中AS較常見，來自美國(guó)部分地區(qū)的資料顯示：AS基因頻率大約為1:5000～10000。國(guó)外腎活檢標(biāo)本中AS占1.6%～4%，我國(guó)的腎活檢報(bào)告中AS占0.73%～1.2%。

2018年5月11日，該疾病被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》

二 臨床表型

AS臨床表現(xiàn)多樣，典型患者具有家族史，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能不全伴眼耳病變，但相當(dāng)一部分患者臨床表現(xiàn)極不典型，可僅表現(xiàn)為鏡下血尿和/或蛋白尿。

國(guó)內(nèi)外AS患者的臨床特征也有差別，有資料顯示，我國(guó)AS患者在臨床上具有蛋白尿表現(xiàn)較重，耳聾、眼部異常的發(fā)生率較高，青少年型較多等特點(diǎn)，血尿（變形紅細(xì)胞血尿）為突出和首發(fā)表現(xiàn)，間斷或持續(xù)性肉眼或鏡下血尿，多在非特異性上呼吸道感染、勞累或妊娠后加重。腎功能呈慢性進(jìn)行性損害，男性尤為突出，常在20-30歲時(shí)進(jìn)入終末期腎衰，常伴高頻性神經(jīng)性耳聾。10%-20%的患者有眼部病變，包括：近視、斜視、眼球震顫、圓錐形角膜、角膜色素沉著、球形晶體、白內(nèi)障及眼底病變。

三 發(fā)病機(jī)制

Ⅳ型膠原a3-a6鏈編碼基因(IV collagen gene encoding a3-6 chain，COL4A3-COL4A6)是AS的致病基因，COL4A3和COL4A4在染色體2q35-37，COL4A5和COL4A6定位于x染色體Xq22。其中編碼Ⅳ型膠原a5鏈的基因COL4A5與性連鎖遺傳AS(X-linked AS，XLAS)的發(fā)生密切相關(guān)，而常染色體遺傳AS(ARAS，ADAS)則與位于2號(hào)常染色體上編碼Ⅳ型膠原a3、a4鏈的基因COL4A3、COL4A4有關(guān)。

Alport綜合征遺傳方式分為三種：

X-連鎖顯性遺傳型Alport綜合征最多見，約占85%，致病基因?yàn)榫幋aⅣ型膠原a5鏈的COL4A5基因，迄今已經(jīng)報(bào)道了300余種突變。突變類型多種多樣，其中大片段重組、甚至全部基因的缺失占5%～15%，小的缺失、插入、單個(gè)堿基突變所致的錯(cuò)義突變、無(wú)義突變以及剪接位點(diǎn)突變等更多見。突變位置分布于整個(gè)基因，未發(fā)現(xiàn)明顯的熱點(diǎn)突變。此外，10%～15%的患者為新發(fā)突變。X-連鎖顯性遺傳型Alport綜合征有1個(gè)亞型累及COL4A5和COL4A6兩個(gè)基因突變。迄今國(guó)外已報(bào)道的具有這樣突變的Alport綜合征家系共20余個(gè)，中國(guó)學(xué)者也確定并報(bào)道了這樣的病例?；蚍治鼋Y(jié)果證實(shí)其COL4A6基因缺失斷點(diǎn)在第2內(nèi)含子中的患者除具有Alport綜合征的臨床表型外，尚伴有彌漫性平滑肌瘤；COL4A6基因缺失斷點(diǎn)在第2內(nèi)含子以外位置的患者僅有一般Alport綜合征的臨床表現(xiàn)，不伴有彌漫性平滑肌瘤。尚無(wú)單獨(dú)COL4A6基因突變致Alport綜合征的報(bào)道。

約15%的Alport綜合征為常染色體隱性遺傳型，致病基因?yàn)?/span>COL4A3或COL4A4基因，表型較嚴(yán)重的病例均為COL4A3或COL4A4基因的純合子突變或復(fù)合雜合子突變。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（PCR-SSCP）方法僅能檢測(cè)到約50%的常染色體隱性遺傳型Alport綜合征患者COL4A3或COL4A4基因的突變，未能證實(shí)存在雙基因突變。目前已有報(bào)道：在常染色體隱性遺傳型Alport綜合征家系中發(fā)現(xiàn)的COL4A3或COL4A4基因突變均為小突變，且突變位置分布于整個(gè)基因、無(wú)明顯的熱點(diǎn)突變，突變類型多種多樣，包括甘氨酸取代突變及缺失突變、無(wú)義突變、剪接位點(diǎn)突變、插入突變及其他錯(cuò)義突變。

常染色體顯性遺傳型Alport綜合征非常罕見，僅在幾個(gè)無(wú)關(guān)家系中確定了COL4A3或COL4A4基因突變。

四 臨床診斷

1996年，Gregory等在綜合前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出診斷Alpot綜合征的十條標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

Alport綜合征家系患者診斷：在直系家庭成員中應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)中的4條，當(dāng)然也有例外；但是對(duì)于旁系成員及僅表現(xiàn)為不明原因血尿、終末期腎病或聽力障礙的個(gè)體診斷應(yīng)十分慎重。

或根據(jù)以下進(jìn)行診斷：

A、主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者具有以下任一條即可疑診Alport綜合征：

1.Alport綜合征家族史；

2.無(wú)明顯其他原因的血尿、腎衰竭家族史；

3.耳聾、圓錐形晶狀體或黃斑周圍斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變。

B、主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)任一條即可確診Alport綜合征：

1.腎小球基底膜（GBM）Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈免疫熒光染色異?；蚱つw基底膜（EBM）Ⅳ型膠原α5鏈免疫熒光染色異常；

2.腎組織電鏡示GBM致密層撕裂分層；

3.COL4A5基因具有一個(gè)致病性突變或COL4A3或者COL4A4基因具有兩個(gè)致病性突變。

五 鑒別診斷

1、原發(fā)性腎小球腎炎或繼發(fā)性腎小球腎炎，如IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局灶節(jié)段腎小球硬化或微小病變型腎病，多數(shù)疾病能通過臨床以及腎活檢明確診斷，但一旦合并眼睛或耳朵等其他腎外表現(xiàn)時(shí)，需首先考慮Alport綜合征。

2、薄基底膜腎病Alport綜合征與薄基底膜腎病不同，臨床表現(xiàn)較薄基底膜腎病中，預(yù)后差，電鏡下Alport綜合征患者腎小球基膜不規(guī)則增厚與變薄交替存在，致密層呈撕裂、分層改變伴高電子密度顆粒。使用抗IV膠原ɑ鏈NC1區(qū)的單克隆抗體對(duì)腎組織冰凍切片染色，顯示ɑ3、ɑ4、ɑ5缺失，或呈間斷分布，而薄基底膜腎病則顯示分布正常。近年來國(guó)內(nèi)外的研究顯示，薄基底膜腎病患者皮膚活檢表皮基膜IV膠原ɑ鏈免疫熒光結(jié)果與腎小球基膜相似，有助于Alport綜合征的鑒別診斷。

六 治療與預(yù)后

迄今，沒有藥物可以改善Alport綜合征患者組織基膜中IV型膠原的損傷。對(duì)于Alport綜合征出現(xiàn)終末期腎病患者，有效治療措施之一是實(shí)施腎移植手術(shù)。

藥物干預(yù)

近年來有報(bào)道環(huán)孢素和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)于減少Alport綜合征患者尿蛋白、延緩腎臟病變發(fā)展至終末期腎病的進(jìn)程方面均有積極的作用。醛固酮受體阻斷劑及血管緊張素受體拮抗劑可以減少Alport綜合征患者的尿蛋白。然而這些研究因缺少充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其療效尚無(wú)定論。

腎臟替代治療

對(duì)于Alport綜合征進(jìn)展至終末期腎病患者，可行透析或腎移植治療。腎移植是該病有效的治療措施，但國(guó)外報(bào)道約3~5%的接受腎移植的Alport綜合征患者移植后體內(nèi)對(duì)被移植腎的正常腎小球基膜產(chǎn)生抗體，進(jìn)而發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎，致使移植失敗。此外，還有報(bào)道因移植后發(fā)生抗腎小球基膜腎炎，移植失敗者再移植仍可再次發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎。

關(guān)于Alport綜合征腎移植供體選擇多認(rèn)為以選擇活體腎移植為好，但若已發(fā)生移植腎后抗基底膜腎炎，在移植最后不用活體腎臟。有研究認(rèn)為，雜合COL4A5基因女性攜帶者，臨床表現(xiàn)沒有蛋白尿、高血壓、腎功能減退和耳聾，可以作為供腎者，但移植后發(fā)生腎功能不全的幾率會(huì)高于移植健康供體的腎臟。

基因治療

盡管近年來已確定了各種遺傳型Alport綜合征的突變基因，且對(duì)Alport綜合征動(dòng)物模型的基因治療取得了一定的結(jié)果，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基因轉(zhuǎn)染效率不高、靶基因的導(dǎo)入途徑、導(dǎo)入時(shí)間/時(shí)機(jī)的選擇、體內(nèi)生存時(shí)間、病毒等載體的安全性及靶基因?qū)牒笳{(diào)控等問題都未能很好解決，因此Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時(shí)日。

疾病預(yù)防

早期診斷，優(yōu)生優(yōu)育；

適當(dāng)休息，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，但病情穩(wěn)定時(shí)，適當(dāng)鍛煉是必要的。