全面解析降糖藥物的藥物相互作用問題，干貨滿滿，值得收藏！
首先，我們來看兩個病例：
病例1
男性患者，42歲。因患2型糖尿病合并高血壓、心房纖顫，使用胰島素降糖，地高辛控制心功能。
因餐后血糖控制不佳，加用阿卡波糖50mg tid。2個月后，患者突發(fā)嚴重房顫而入急診。
經(jīng)查，患者血漿中地高辛濃度為0.27ng/ml（有效血藥濃度為0.8~2.0ng/ml）。停用阿卡波糖后，地高辛血藥濃度升至1.8ng/ml。當再次使用阿卡波糖后，地高辛血藥濃度再次下降，確定為地高辛和阿卡波糖之間的相互作用。
病例2
女性患者，83歲，因自感不適2周就診?；颊哂?型糖尿病史，因懷疑幽門螺旋桿菌（HP）感染以及尿路感染接受藥物治療。
當前用藥：格列本脲、西格列汀、奧美拉唑、克拉霉素、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑和賴諾普利。實驗室檢查：血鉀4.0mmol/L，血糖2.0mmol/L。
2型糖尿病患者常合并其他基礎疾病，在合并用藥時，難免會發(fā)生藥物相互作用。
那么，對于臨床上常用的7大類降糖藥，我們應該注意哪些可能的藥物相互作用，以減少類似上述不良事件的發(fā)生？
二甲雙胍
二甲雙胍的藥物相互作用問題主要集中在藥物排泄方面。
二甲雙胍結構穩(wěn)定，不與血漿蛋白結合，以原形隨尿液排出，清除迅速，血漿半衰期為1.7~4.5小時，12小時內90%被清除。
此外，本品一部分可由腎小管分泌，故腎小球清除率大于腎小球濾過率。由于本品主要以原形由腎臟排泄，故腎功能減退時用本品可在體內大量積聚，引起高乳酸血癥或乳酸性酸中毒。
當同時服用其他藥物時，可能引起尿液酸堿度（pH）、腎小管主動分泌或腎血流的改變，從而影響藥物排泄。例如，應用碘造影劑前應酌情停用二甲雙胍，當二甲雙胍與西咪替丁、乙胺嘧啶、頭孢氨芐等聯(lián)用時，可能會減少二甲雙胍排泄，必要時需調整劑量。
表1：二甲雙胍與其他藥物相互作用（1）
表2：二甲雙胍與其他藥物相互作用（2）
α-糖苷酶抑制劑
由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物發(fā)酵導致的稀溏便可能會影響地高辛的水解，以及阿卡波糖本身對地高辛有吸附作用，使用地高辛時，盡量不使用或停用阿卡波糖。
若必須聯(lián)合使用，建議阿卡波糖每餐隨餐服用，地高辛晚9點后服用，同時加強對地高辛血藥濃度的監(jiān)測。
研究認為，伏格列波糖對地高辛的吸收無影響，可能機制是由于伏格列波糖對α-淀粉酶無影響，所引起的腹瀉、腹脹要少，所以對地高辛的吸收影響小。
此外，阿卡波糖與胰酶制劑聯(lián)用可能會導致阿卡波糖的作用降低。
表3：阿卡波糖的藥物相互作用
磺脲類藥物
1、吸收環(huán)節(jié)：消膽胺、考來維侖等藥物可能會阻礙磺脲類藥物吸收，引起血糖升高。
表4：磺脲類藥的藥物相互作用（吸收環(huán)節(jié)）
2、分布環(huán)節(jié)：由于磺脲類藥物的蛋白結合率高，不少藥物會與其競爭蛋白結合部位，改變組織分布量，引起游離藥物濃度的增加或減少。
這些藥物包括：水楊酸類（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺類藥物、肝素等。
表5：磺脲類藥物的藥物相互作用（分布環(huán)節(jié)）
3、代謝環(huán)節(jié)：磺脲類藥物多通過細胞色素P-450（CPYs）代謝，因此會與其他同等代謝途徑的藥物發(fā)生相互作用，引起藥效的增強/減弱。
表6：磺脲類藥物藥代動力學特點
磺胺類藥物包括格列本脲在內，主要通過CYP2C9酶代謝，同時經(jīng)CYP2C9代謝的抗菌藥物主要包括克拉霉素、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲惡唑。
因此，病例2中的患者主要考慮是由于格列本脲與磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血藥濃度增加，引發(fā)低血糖。
除抗生素之外，這些藥物也會通過抑制CYP2C9等機制引起磺脲類藥物血藥濃度增加，升高低血糖風險：抗真菌藥物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、貝特類藥物（吉非羅齊）、H受體拮抗劑（西咪替?。⒙让顾?、米非司酮、恩他卡朋、異煙肼、利福平、非選擇性β受體阻滯劑。
值得注意的是，波生坦與格列本脲聯(lián)合使用會產(chǎn)生肝臟毒性，引起轉氨酶升高，因此臨床禁忌聯(lián)合使用。
表7：磺脲類藥物的藥物相互作用（代謝環(huán)節(jié)）
表8：磺脲類藥物的藥物相互作用（代謝環(huán)節(jié)-續(xù)）
噻唑烷二酮類（TZDs）藥物
與磺脲類藥物類似，吡格列酮、羅格列酮等TZDs也是經(jīng)過CPYs代謝。
因此，在代謝階段也會與其他藥物發(fā)生相互作用：應注意避免TZDs與吉非貝齊聯(lián)用；此外，當與酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧芐啶聯(lián)用時，應注意監(jiān)測血糖水平和不良反應。
表9：TZDs藥物藥代動力學特點
表10：TZDs的藥物相互作用（代謝環(huán)節(jié)）
DPP-4抑制劑
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑主要有以下5種，其生物利用度、蛋白結合率、代謝和排泄途徑各不相同。
表11：DPP-4抑制劑的藥代動力學特點
維格列汀、西格列汀與其他藥物的相互作用較少見。而沙格列汀與強的酶抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用時，建議限制劑量。
表12：維格列汀、西格列汀的藥物相互作用
表13：沙格列汀的藥物相互作用
胰高血糖素樣肽（GLP-1)受體激動劑
艾塞那肽和利拉魯肽與其他藥物相互作用較少，大多數(shù)無臨床意義。利拉魯肽與華法林聯(lián)用時，建議更頻繁地監(jiān)測INR值。
表14：GLP-1受體激動劑的藥代動力學特征
表15：GLP-1受體激動劑的藥物相互作用（代謝環(huán)節(jié)）
鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑
SGLT-2抑制劑的藥物相互作用較少，坎格列凈與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）誘導劑（利福平等）合用時可能引起AUC（藥物曲線下面積）下降，與地高辛合用時，應注意監(jiān)測地高辛濃度。
表16：SGLT-2抑制劑的藥代動力學特征
表17：SGLT-2抑制劑的藥物相互作用（代謝環(huán)節(jié)）
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