圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的研究人員表示，線索可能就在大腦蛋白質(zhì)YKL-40中。在12月16日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)告說，YKL-40既受時(shí)鐘基因的調(diào)節(jié)，又參與清除大腦中潛在的阿爾茨海默病蛋白質(zhì)堆積。此外，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，攜帶一種降低YKL-40水平的基因變異的阿爾茨海默病患者比沒有這種基因變異的人維持認(rèn)知能力的時(shí)間更長(zhǎng)。

研究結(jié)果表明，YKL-40可能與晝夜節(jié)律障礙和阿爾茨海默病有關(guān)，針對(duì)該蛋白的治療可能會(huì)減緩疾病的進(jìn)程。

“如果你的生物鐘多年來不規(guī)律，經(jīng)常遭受夜間睡眠中斷和白天打盹——慢性失調(diào)的累積效應(yīng)可能影響炎癥通路，這樣會(huì)積累更多的淀粉樣斑塊，”資深作者、醫(yī)學(xué)博士、神經(jīng)病學(xué)副教授Erik Musiek說。大腦中的淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病的早期特征之一。我們希望，更好地了解生物鐘如何影響YKL-40，可以找到減少大腦淀粉樣蛋白的新策略?！?/p>

我們每天的節(jié)奏是由大腦中的主時(shí)鐘（master clock）設(shè)定的，受晝夜周期的驅(qū)動(dòng)。每個(gè)細(xì)胞也維護(hù)自己的內(nèi)部時(shí)鐘（internal clock），與主時(shí)鐘掛鉤。從糖的吸收到體溫調(diào)節(jié)，再到免疫和炎癥反應(yīng)，生物過程的范圍之廣令人驚訝地隨著一天的時(shí)間而變化。

盡管晝夜節(jié)律障礙影響健康和疾病的許多方面，但最容易被發(fā)現(xiàn)的為睡眠障礙，例如難以入睡或在夜間睡眠中斷，以及白天嗜睡。這樣的問題在阿爾茨海默病患者中很常見，即使是在疾病的早期階段，當(dāng)?shù)矸蹣影邏K已經(jīng)開始形成，但認(rèn)知癥狀尚未出現(xiàn)時(shí)也不例外。

Musiek長(zhǎng)期致力于研究晝夜節(jié)律和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系，他在進(jìn)行一項(xiàng)由晝夜節(jié)律時(shí)鐘調(diào)節(jié)的基因篩查時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特定的基因。

“YKL-40基因受到時(shí)鐘基因的高度調(diào)控，”Musiek說?！斑@真的很有趣，因?yàn)樗前柎暮Ｄ〉囊粋€(gè)眾所周知的生物標(biāo)志物?！?/p>

大約十年前，醫(yī)學(xué)博士David Holtzman、神經(jīng)病學(xué)系主任Andrew B. and Gretchen P. Jones教授和神經(jīng)病學(xué)教授Anne Fagan發(fā)現(xiàn)腦脊液中高濃度的YKL-40是阿爾茨海默病的標(biāo)志物。Fagan等人隨后的研究表明，YKL-40水平隨著正常衰老和阿爾茨海默病的進(jìn)展而上升。

Musiek、當(dāng)時(shí)還是研究生的第一作者Brian V. Lananna博士和同事們開始探索生物鐘，YKL-40和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。這種疾病的特征是慢性炎癥，因此研究人員研究了在炎癥條件下，關(guān)鍵晝夜節(jié)律基因的存在與否如何影響非神經(jīng)元腦細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)時(shí)鐘決定了YKL-40的含量。

“如果你早上有炎癥，你可能會(huì)得到大量的YKL-40，如果你在晚上有炎癥，而生物鐘處于不同的相位，你可能會(huì)得到Y(jié)KL-40少得多，”Musiek說。

然后，他們用容易形成淀粉樣斑塊的阿爾茨海默病小鼠模型，將它們與缺乏YKL-40基因的轉(zhuǎn)基因小鼠雜交，或與未轉(zhuǎn)基因小鼠雜交進(jìn)行比較。當(dāng)這些小鼠長(zhǎng)到8個(gè)月大(按照小鼠的標(biāo)準(zhǔn)來說已經(jīng)歲數(shù)很大了)時(shí)，研究人員檢查了這些小鼠的大腦。沒有YKL-40基因的淀粉樣蛋白小鼠的淀粉樣蛋白含量約為攜帶該基因的小鼠的一半。淀粉樣斑塊通常在被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞包圍，它有助于阻止斑塊擴(kuò)散。在缺乏YKL-40的小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞更豐富，更易于消耗和清除淀粉樣蛋白。

Musiek說：“這種YKL-40蛋白可能是大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞激活水平的調(diào)節(jié)劑。當(dāng)去除蛋白質(zhì)后，小膠質(zhì)細(xì)胞似乎會(huì)更活躍地吞噬淀粉樣蛋白。這是一件很微妙的事情，是對(duì)系統(tǒng)的一次調(diào)整，但它似乎足以大幅降低淀粉樣蛋白的總負(fù)擔(dān)?！?/p>

這與人體研究的數(shù)據(jù)相吻合。合著者Carlos Cruchaga博士是一位精神病學(xué)、遺傳學(xué)和神經(jīng)病學(xué)教授，他分析了778名參與該大學(xué)Charles F. and Joanne Knight阿爾茨海默病研究中心衰老和癡呆研究的人的基因數(shù)據(jù)。大約四分之一(26%)的人攜帶了能降低YKL-40水平的基因變異。攜帶該基因變體的人認(rèn)知能力下降比攜帶該基因變體的人慢16%。

Musiek說：“多年來，人們一直在測(cè)量腦脊液中的YKL-40，但我們從來沒有確定它的功能是好是壞。我們的研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)阿爾茨海默病來說，它是不好的。人體內(nèi)的YKL-40越少越好。如果你能設(shè)計(jì)出一種降低YKL-40的療法，就可能有助于小膠質(zhì)細(xì)胞清除更多的淀粉樣蛋白，或許還能減緩疾病的進(jìn)展。”