2020年12月19日訊/生物谷BIOON/---睡眠中斷、白天困倦和其他晝夜節(jié)律紊亂的癥狀是阿爾茨海默病患者常見問題，而且隨著疾病的進(jìn)展，這些問題會(huì)越來越嚴(yán)重。但是，阿爾茨海默病和晝夜節(jié)律紊亂之間存在關(guān)聯(lián)性的原因還不是很清楚。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員表示，一個(gè)線索可能在于大腦蛋白YKL-40。他們報(bào)道YKL-40既受時(shí)鐘基因的調(diào)控，又參與清除大腦中潛在的阿爾茨海默病蛋白的毒性堆積。此外，他們發(fā)現(xiàn)，攜帶降低YKL-40水平的基因變體的阿爾茨海默病患者比沒有攜帶這種變體的人保持認(rèn)知能力的時(shí)間更長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年12月16日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Chi3l1/YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer’s disease pathogenesis”。

這些研究結(jié)果表明，YKL-40是晝夜節(jié)律紊亂和阿爾茨海默病之間的可能聯(lián)系，靶向這種蛋白的療法可能會(huì)減緩這種疾病的進(jìn)程。

論文通訊作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)副教授Erik Musiek博士說，“如果你的晝夜節(jié)律時(shí)鐘（circadian clock，即生物鐘）多年來都不太正確---你經(jīng)常遭受夜間睡眠中斷和白天打盹的痛苦--慢性失調(diào)的累積效應(yīng)可能會(huì)影響炎癥途徑，從而使你積累更多的淀粉樣蛋白斑塊?！贝竽X中的淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的早期特征之一?！拔覀兿Ｍ玫亓私鈺円构?jié)律時(shí)鐘如何影響YKL-40，可能為減少大腦中的淀粉樣蛋白堆積帶來新的策略?！?br>
我們的晝夜節(jié)律由大腦中的主時(shí)鐘設(shè)定，該主時(shí)鐘受晝夜周期的驅(qū)動(dòng)。每個(gè)細(xì)胞也維護(hù)著自己的內(nèi)部時(shí)鐘，并與主時(shí)鐘掛鉤。一系列令人驚訝的生物過程---從糖分吸收到體溫，再到免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)---都會(huì)因一天中的時(shí)間而發(fā)生變化。

雖然晝夜節(jié)律失調(diào)影響健康和疾病的許多方面，但是它最容易被檢測(cè)到的是睡眠障礙，如入睡困難，或者晚上難以入睡，白天困倦增加。這樣的問題在阿爾茨海默病患者中很常見，即使是在這種疾病的最早期階段，也是如此。在這個(gè)最早期階段，淀粉樣蛋白斑塊已經(jīng)開始形成，但認(rèn)知癥狀還沒有出現(xiàn)。

Musiek的研究工作長(zhǎng)期關(guān)注晝夜節(jié)律與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系，他在篩選受到晝夜節(jié)律時(shí)鐘調(diào)節(jié)的基因時(shí)，一個(gè)特定的基因引起了他的注意。

Musiek說，“編碼蛋白YKL-40的基因受到時(shí)鐘基因的高度調(diào)控。這真地很有趣，這是因?yàn)樗前柎暮Ｄ〉囊粋€(gè)廣為人所知的生物標(biāo)志物?！?br>
大約十年前，華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)系主任David Holtzman博士和神經(jīng)學(xué)教授Anne Fagan博士就已發(fā)現(xiàn)，腦脊液中高水平的YKL-40是阿爾茨海默病的標(biāo)志。隨后，F(xiàn)agan等人的研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40的水平會(huì)隨著正常的衰老和阿爾茨海默病的進(jìn)展而上升。

Musiek、論文第一作者Brian V. Lananna博士及其同事們開始探索晝夜節(jié)律時(shí)鐘、YKL-40和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。這種疾病的特點(diǎn)是慢性炎癥，因此這些研究人員調(diào)查了在炎癥條件下，一個(gè)關(guān)鍵晝夜節(jié)律基因的存在或缺失如何影響非神經(jīng)元腦細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律時(shí)鐘決定了YKL-40的制造數(shù)量。

Musiek說，“如果你在早上有炎癥，你可能會(huì)獲得很多YKL-40；如果你在晚上有炎癥，當(dāng)晝夜節(jié)律時(shí)鐘處于不同的階段時(shí)，你可能會(huì)獲得更少的YKL-40?！?br>
然后，這些研究人員選擇了容易產(chǎn)生淀粉樣蛋白斑塊的阿爾茨海默病小鼠模型，讓它們與缺乏YKL-40基因的轉(zhuǎn)基因小鼠或者與未經(jīng)過基因修飾的小鼠進(jìn)行雜交，以便進(jìn)行比較。一旦這些小鼠8個(gè)月大（按照小鼠的標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)是老年了），他們檢查了它們的大腦。缺乏YKL-40基因的淀粉樣蛋白斑塊易產(chǎn)生小鼠的淀粉樣蛋白含量約為攜帶這個(gè)基因的小鼠的一半。淀粉樣蛋白斑塊通常被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞所包圍，有助于防止這些斑塊擴(kuò)散。在缺乏YKL-40的小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞更加豐富，更有能力消耗和清除淀粉樣蛋白。

Musiek說，“這種YKL-40蛋白可能是大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞激活水平的調(diào)節(jié)因子。當(dāng)你清除這種蛋白時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞似乎被更多地激活以吞噬淀粉樣蛋白。這是一個(gè)微妙的事情，是對(duì)系統(tǒng)的一個(gè)調(diào)整，但是它似乎足以大幅減少淀粉樣蛋白的總負(fù)荷?！?br>
這與在人身上的研究數(shù)據(jù)相吻合。論文共同作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教授Carlos Cruchaga博士分析了778名參與華盛頓大學(xué)阿爾茨海默病研究中心的衰老和癡呆研究的人的遺傳數(shù)據(jù)。大約四分之一（26%）的人攜帶了降低YKL-40水平的基因變體。攜帶這種基因變體的人的認(rèn)知技能下降速度慢了16%。

Musiek說，“多年來，人們一直在測(cè)量脊髓液中的YKL-40，但我們從未確定它的功能，也就無從談起它是好的還是壞的。我們的數(shù)據(jù)表明，在阿爾茨海默病中，它是壞的。擁有較少它的人表現(xiàn)更好。如果你能設(shè)計(jì)一種療法來降低YKL-40，它可能會(huì)幫助小膠質(zhì)細(xì)胞清除更多的淀粉樣蛋白，也許會(huì)減緩這種疾病的進(jìn)展?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1.Brian V. Lananna et al. Chi3l1/YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer’s disease pathogenesis. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aax3519.

2.Protein involved in removing Alzheimer’s buildup linked to circadian rhythm
https://medicine./news/protein-involved-in-removing-alzheimers-buildup-linked-to-circadian-rhythm/