澤布替尼（Brukinsa，百悅澤）是百濟開發(fā)的一款BTK抑制劑，治療MCL的適應癥最早在2019年11月14日就已經(jīng)獲得FDA加速批準，是繼伊布替尼（強生/艾伯維）和阿卡替尼（阿斯利康）后，全球第3款獲批上市的BTK抑制劑。2020年6月，澤布替尼通過優(yōu)先審評和特殊審批方式獲NMPA批準上市，成為國內(nèi)獲批的第2款BTK抑制劑。

澤布替尼以構(gòu)效關(guān)系驅(qū)動的藥物設(shè)計策略為設(shè)計思路，具有較高的效力、選擇性、體外藥動學特性，以及在OCI-LY10 DLBCL異種移植模型中的良好藥效學研究。澤布替尼是第一個對外周血細胞實現(xiàn)100%占據(jù)的BTK抑制劑，也是唯一一個支持一天一次、一天兩次兩種方式服用的BTK抑制劑。

B細胞惡性腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞白血?。–LL），最常見的亞型有慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）。

值得注意的是，NHL是2009年至2018年中國大陸新藥臨床試驗的第三大適應癥。B細胞惡性腫瘤是癌癥中臨床試驗成功率最高的腫瘤之一。

BTK抑制劑是一種很有前途的治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型藥物。伊布替尼是first-in-class的BTK抑制劑，已在80多個國家獲得批準。FDA已經(jīng)批準其治療CLL/SLL、WM、R/R MCL、R/R MZL和R/R慢性移植物抗宿主病。隨后，第二代BTK抑制劑阿卡替尼也被FDA先后批準用于CLL/SLL和R/R-MCL。

BTK適應癥研發(fā)布局

澤布替尼治療MCL的適應癥早在2019/11/14就已經(jīng)獲得FDA加速批準，商品名為Brukinsa。目前，澤布替尼該適應癥也已經(jīng)在以色列提交上市申請，澤布替尼在以色列的商業(yè)化權(quán)益已經(jīng)授權(quán)給Medison公司。

Brukinsa在FDA獲批的適應癥為：治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

Brukinsa在中國獲批的適應癥為：1）治療復發(fā)/難治性（R/R）套細胞淋巴瘤（MCL）患者；2）治療R/R慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。

上述適應癥是基于單臂臨床試驗的客觀緩解率結(jié)果給予的附條件批準。完全批準將取決于正在開展中的確證性隨機對照臨床試驗結(jié)果。

Brukinsa用于治療復發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的新適應癥上市申請已被 NMPA 藥品審評中心（CDE）受理并納入優(yōu)先審評行列。

Brukinsa全球在研適應癥進度

目前，澤布替尼80mg膠囊的中標價為176.56元/粒。治療MCL與CLL/SLL的推薦劑量均為160mg，每日兩次口服給藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。以一盒64粒計算，每瓶/盒價格為11300元，每月治療費22600元。

12月28日，國家醫(yī)保局和人力資源社會保障部正式公布了《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》，澤布替尼納入其中，醫(yī)保支付標準尚未正式公布，協(xié)議期至 2022年12月31日。

據(jù)悉，2019年澤布替尼在美國開售，具體定價為12935美元（120粒/瓶），約合人民幣91472元（120粒/瓶），低價進入美國市場。百濟神州財報披露，澤布替尼2020年前三季度在全球的銷售額分別為72萬美元、697萬美元和1566萬美元。

BRUKINSA獲得FDA批準用于R/R MCL患者是基于兩項單臂臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)。

在全球1/2期臨床試驗BGB-3111-AU-003中，中位隨訪時間為18.8個月時，ORR為84%，包括22%的完全緩解（CR）以及62%的部分緩解（PR）。

另一項在中國86 名患者中開展的單臂、關(guān)鍵性2 臨床試驗（BGB-3111-206）同時也是Brukinsa獲NMPA批準的依據(jù)。中位隨訪時間為 18.4 個月時，經(jīng)IRC根據(jù)基于 Lugano（2014）分類標準評估的療效結(jié)果顯示，ORR為83.7%，其中完全緩解率達68.6%，部分緩解率達 15.1%。 

Brukinsa獲得NMPA 批準用于治療R/R CLL/SLL 患者，也是基于一項在中國開展的單臂、關(guān)鍵性 2 期臨床試驗（BGB-3111-205）。該試驗納入了 91 名患者（其中82名為R/R CLL 患者；9 名為R/R SLL 患者）。中位隨訪時間為 15.1 個月時，ORR為 62.6%，包括3.3%的完全緩解（CR）及 59.3%的部分緩解（PR），另外有22%的患者獲得伴有淋巴細胞增多的部分緩解（PR-L）。

III期SEQUOIA研究C組數(shù)據(jù)同時探索了澤布替尼對于17p染色體缺失的初治CLL/SLL患者的療效和安全性。中位隨訪時間為 18.2 個月時，ORR達94.5%，部分緩解（PR）率為87.2%，伴有淋巴細胞增多的PR率為3.7%，完全緩解（CR）率為3.7%。同時，不良事件以 1-2 級為主，且發(fā)生率低，因不良事件導致的治療中止率低。因此，澤布替尼可作為初治有del（17p）的CLL/SLL患者的治療選擇。

Brukinsa目前正在全球進行廣泛的關(guān)鍵性臨床試驗項目，作為單藥和與其他療法進行聯(lián)合用藥治療多種B細胞惡性腫瘤。包括一線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（全球多中心Ⅱ期臨床研究AU003，全球多中心Ⅲ期SEQUOIA研究17p-亞組）；初治及復發(fā)的華氏巨球蛋白血癥淋巴瘤（Ⅲ期研究）；復發(fā)/難治邊緣區(qū)淋巴瘤（Ⅰ～Ⅱ期研究）；復發(fā)/難治濾泡型淋巴瘤（Ⅰ～Ⅱ期研究）等。

值得一提的是，ASPEN是第一個頭對頭對比兩個BTK抑制劑的III期臨床，也是華氏巨球蛋白血癥最大的III期臨床。該試驗未能達到主要臨床終點（VGPR/CR, 28.9% vs 19.8%, p=0.116），但是澤布替尼證明了優(yōu)于依魯替尼的安全性。

Brukinsa核心臨床布局