年前寫好了一些，但一直積壓沒時間發(fā)來，接下來可能慢慢發(fā)完。

第一部分從最近online的一篇文章入手：

卵巢癌是美國最常見致死的婦科腫瘤，占了女性癌癥致死人數(shù)的5%。全球每年23.9萬新診斷患者，由于缺乏有效的篩選米帝每年新診斷的70%處于疾病晚期。另外卵巢癌也是一類包括了多種亞型的異質性腫瘤，有著不同的組織分型、分子分型或預后。在含鉑化療基礎上±Bevacizumab是標準的一線治療方法，但是復發(fā)很高，三年內有70%【注：SOLO-1后BRCAm患者復發(fā)概率大大降低】。其中的透明細胞癌幾乎對化療不緩解，通常比其它常見的組織分型有著更差的預后。對鉑抵抗或難治的卵巢癌的標準治療包括PEG化的阿霉素脂質體、周用紫杉醇和托泊替康，但是提供的獲益有限。先前接受過多輪治療的難治型患者的OS非常短。 

常用的標準化療的毒性很高。PARP抑制劑已經證明在對鉑敏感的BRCA突變的卵巢癌或者不考慮BRCA狀態(tài)的高危子宮內膜癌的復發(fā)后的維持治療中證明了療效。對于不考慮先前治療的進展型卵巢癌還需要額外的治療來延長OS并提高生存質量。

越來越多的證據(jù)限制免疫效應可能影響卵巢癌的臨床結果。存在的TIL特別是CD8+ TIL通常和更好的預后。卵巢癌細胞經常表達PD-L1而PD-1則表達其受體PD-1。PD-L1與PD-1的相互作用現(xiàn)在是重新激活免疫系統(tǒng)、治療多種癌癥的關鍵靶點，因此靶向這個相互作用的藥物可能為卵巢癌提供臨床獲益。

Avelumab是靶向PD-L1的全人源的Ig GI單抗，有著野生型Fc結構域。除了阻斷PD-1和PD-L1的相互作用來激活適應性免疫反應外，Avelumab在臨床前模型中還能激活天然免疫細胞。Avelumab通常耐受較好，也已經在多類腫瘤中證明了持久的療效，已經在多國獲批治療默克爾細胞癌和含鉑化療后進展尿路上皮癌。本文報道了JAVELIN Solid Tumor的1b期研究中的含鉑化療后進展的復發(fā)或難治性卵巢癌的結果。

結果

患者：從2013年11月6日至2015年8月27日共入組了125名女性患者，數(shù)據(jù)截止日2016年12月31日，中位隨訪時間26.6 mo[range 16-38mo]?；颊咧形荒挲g62.0[range 27-84]歲，最常見的組織學分類是惡性占了74.4%。在接受avelumab治療前，所有患者都接受了包括含鉑化療在內的標準化療。先前接受的治療線程中位數(shù)是3[range 0-10]：只有4%的患者先前只接受了輔助治療，64.8%、42.4%的患者先前分別接受≥3輪、≥4輪的化療。在檢測了胚系BRCA1/2狀態(tài)的46名患者中，突變和野生型的比例分別17.4%(8/46)和82.6%(38/46)。在PD-L1 cuttoff值≥1%中，60.8%（76/125）患者陽性；在PD-L1 cuttoff值≥5%中，25.6%（32/125）陽性；在PD-L1 cuttoff值≥10%中，12.8%（16/125）陽性，但是也有8.8%（11/125）的患者PD-L1狀態(tài)無法檢測。

抗腫瘤效應：125名患者中，12名確認客觀緩解（ORR 9.6%），包括1名CR（0.8%）和11名PR（8.8%）。中位TTR 8.9周[range 5.3-23.6wks]，中位DoR 10.4 mo（95% CI 4.2-N.R.），在數(shù)據(jù)截止日仍有5名患者處于持續(xù)緩解狀態(tài)，42.4%的患者獲得SD，因此整個DCR52.0%。

免疫相關的ORR（ir-ORR）12.8%（16/125），其中ir-CR 0.8%（1/125），ir-PR 12（15/125）。至免疫相關緩解時間 8.9周[range 5.3-23.6wks]。

在114名可評估腫瘤大小改變的患者中，37.7%（43/114）相對基線有縮小，16.7%（19/114）有著≥30%的縮小，其中包括了7例不符合確認為客觀緩解標準的患者，其中包括2人無法確認、7人因為新的病灶、非靶病灶的進展或是可能性的假性進展。

mPFS 2.6mo（95%CI 1.4-2.8mo），6個月及12個月的PFS率16.1%（95%CI 10.1%-23.4%）和10.2%（95%CI 5.4%-16.7%），K-M曲線一直平穩(wěn)的延伸到24mo。

mOS 11.2mo（95%CI 8.7-15.4mo），12個月的OS率47.0%（95%CI 37.6%-55.7%）。

入組的2例透明細胞癌，1例PR，1例ir-PR。剩下的10名客觀緩解的患者中7名惡性、2名子宮內膜樣癌、1名未知。

另外幾組事后分析：

橫向比較

Biomarker分析：患者的緩解與PD-L1的表達無關，沒有明確的趨勢。114名PD-L1表達可評估的患者的療效數(shù)據(jù)如下圖，不再贅述：

另外在73名CA125水平可評估的患者中，58人（79.5%）升高，而15人降低，而在12名有客觀緩解的患者中：0人上升，7人下降，5人不可評估。

8名檢測出BRCA突變的患者中1人緩解ORR 12.5%；38名檢測出BRCA野生型的患者中3人緩解ORR 7.9%。

安全性數(shù)據(jù)：97.6%（122/125）的患者有不同程度AE，包括68.8%（86/125）的不同程度的TRAE，其中3-4級TRAE僅7.2%（9/125）：在≥1名患者身上發(fā)生的只有脂酶升高2.4%（3/125）。

輸液反應相關的癥狀20%，但3-4級0%。

所有免疫相關AE 16.8%，3-4級2.4%：腸炎、T2DM和肌炎各1例（0.8%）。

11.2%（14/125）患者發(fā)生了AE引起的死亡，但是沒有治療引起的死亡。

第二部分

盡管avelumab單藥數(shù)據(jù)不算悲觀，但是研究有一些限制：早期臨床、單臂、BRCA檢測只在少部分患者中進行、樣本量少，焦點就集中到了聯(lián)合或者序貫治療中的療效，目前在卵巢癌領域開了幾個全球性的三期研究，那么雄心勃勃換來了什么？

1）JAVELIN Ovarian 100 (NCT02718417）：一線聯(lián)合化療+維持，但是18年底內部分析顯示未達到先前假設，提前終止。

Darmstadt, Germany, and New York, US, December 21, 2018 – Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer Inc. (NYSE: PFE) today announced that data from a planned interim analysis of the Phase III JAVELIN Ovarian 100 study of avelumab* did not support the study’s initial hypothesis, and therefore the alliance made the decision to terminate the trial in alignment with the independent Data Monitoring Committee.

2) JAVELIN Ovarian200(NCT02580058) ：Avelumab±PLD 對比PLD治療對鉑耐藥或者難治的卵巢癌，但是OS和PFS都沒有達到。

Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer Inc. (NYSE: PFE) today announced that the Phase III JAVELIN Ovarian 200 trial evaluating avelumab* alone or in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD), a type of chemotherapy, compared with PLD did not meet the prespecified primary endpoints of overall survival (OS) or progression-free survival (PFS) in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer. Signals were observed in the combination arm relative to PLD, and further analyses of the trial are warranted

主要終點

次要終點 ORR：13.3% [95% CI 8.8, 19.0] for avelumab + PLD; 3.7% [95% CI 1.5, 7.5] for avelumab alone; and 4.2% [95% CI 1.8, 8.1] for PLD alone).   

3）只剩下一支獨苗 JAVELIN Ovarian PARP 100 (NCT03642132)

 JAVELIN Ovarian PARP 100 is a randomized, open-label, multicenter Phase III study of avelumab plus chemotherapy followed by maintenance therapy of avelumab in combination with a PARP inhibitor or chemotherapy followed by maintenance therapy with a PARP inhibitor, in patients with previously untreated advanced ovarian cancer.

已經感覺不太好了，而且未來可能不僅僅是卵巢癌，所有的聯(lián)合基于JAVELIN PARP MEDLEY，就是不知道這個鍋誰來背呢？