為了生存，人類用坎坷鋪就前進(jìn)道路。華法林，就是一粒在這條路上絆人一腳的石子。

時(shí)間撥回到一百年前。一堆發(fā)霉的草料，一群流血不止直至死亡的大牲口，給人的感受是怎樣的邪惡詛咒？是哪種毒藥奪走了生命？

又有誰能想象得到，在數(shù)十年后，華法林作為一種抗凝藥物，卻又守衛(wèi)了無數(shù)患者的生命。

隱藏在霉變牧草中的“流血惡魔”，究竟是何方妖孽？

上個(gè)世紀(jì)的20年代，在美洲大陸的牧場(chǎng)上，甜苜蓿草是牲畜的主要食物之一。牧草難免會(huì)有霉變的時(shí)候，一些牲口在食用了這些霉變的甜苜蓿草后，會(huì)出現(xiàn)血流不止的現(xiàn)象，例如，有一次25頭公牛在閹割之后，有12頭流光了血液而死亡。嚴(yán)重的時(shí)候，即便沒有外傷，也會(huì)莫名其妙地發(fā)生出血，一個(gè)月之后，殊途同歸。

1924年，加拿大獸醫(yī)Frank W Schofield詳細(xì)描述了這種現(xiàn)象，稱之為“甜苜蓿病”。

這苜蓿里到底出了什么問題，會(huì)讓健碩的牛兒血流不止？人們一籌莫展。直到1941年，美國威斯康星州大學(xué)副教授Karl Paul Link和他的學(xué)生，經(jīng)過6年的持續(xù)研究，終于發(fā)現(xiàn)了罪魁禍?zhǔn)祝阂环N香豆素的衍生物，雙羥香豆素。

甜苜蓿草中含有香豆素，一種廣泛存在于植物中的物質(zhì)，對(duì)牲畜來說并沒有什么毒性，但是在霉變的過程中，香豆素轉(zhuǎn)化成了雙羥香豆素，而雙羥香豆素一種具有抗凝作用的物質(zhì)。攝入了含有雙羥香豆素的牧草后，牲畜的血液無法凝固，一旦血管出現(xiàn)了破口，血液就會(huì)一直流，直到流無可流。

引發(fā)甜苜蓿病的罪魁禍?zhǔn)?，終于被揪了出來。

說起來，這件事情與1929年至1933年間的美國經(jīng)濟(jì)大蕭條有著一定的歷史默契性。本來，牛兒們不用去吃霉變的牧草，但是大蕭條時(shí)期經(jīng)濟(jì)困難，有草可吃就不錯(cuò)了，哪還管得上有沒有長霉，結(jié)果造成甜苜蓿病來勢(shì)洶涌，成功引起了人們的高度重視，也就有了接下來一系列研究。

牛吃了會(huì)流血而死，那老鼠吃了呢？人吃了呢？

雙羥香豆素的藥效“后勁兒”大，阻止血液凝固的作用需要一個(gè)月才能起效，因此罹患了甜苜蓿病的牲畜均是食用牧草一時(shí)半會(huì)兒沒事，一個(gè)月之后才會(huì)病發(fā)身亡，名副其實(shí)的慢性子。

這么慢的性子，有啥可以利用的呢？

人們想到了一種狡猾的動(dòng)物：老鼠。

二戰(zhàn)期間，美國鼠患嚴(yán)重。老鼠這動(dòng)物吧，智商并不低，當(dāng)時(shí)使用的滅鼠藥在把老鼠給毒死之后，其他幸存老鼠一琢磨，嗯，這個(gè)倒霉蛋吃的東西不干凈，不能碰！這等于是在“鼠屆”宣布了該種滅鼠藥的社會(huì)性失效，滅鼠效果大打折扣。

人們就尋思著，找一種起效慢一些的滅鼠藥，吃了當(dāng)時(shí)死不了，數(shù)天后再死，這樣幸存的老鼠就想不起來是什么食物里摻了毒藥。果然，老鼠的智商還是比不過人類。

但是，雙香豆素的起效時(shí)間也太慢了，一個(gè)月之后，小耗子都會(huì)打醬油了，有必要找出一個(gè)起效稍快一些的同類藥物。任務(wù)還是落在了Karl Paul Link等人組成的團(tuán)隊(duì)身上。1948年，芐丙酮香豆素研發(fā)成功，該藥1至3天后達(dá)到最佳抗凝效果，時(shí)間不長不短正正好。

由于這項(xiàng)工作是在威斯康星州大學(xué)校友基金會(huì)的資助下完成，這個(gè)基金會(huì)簡稱為WARF，再在簡稱后面加上香豆素的詞根-arin，組成了單詞Warfarin，音譯為華法林。

華法林作為滅鼠藥，效果不錯(cuò)。

在臨床實(shí)踐中，有些情形下也是需要阻止血液凝固，例如在進(jìn)行心臟手術(shù)時(shí)，凝固的血液那就是血栓塊啊，分分鐘會(huì)要了病人的命。當(dāng)時(shí)可用的抗凝藥有且只有肝素，而且是那種比較“原始”工藝做出來的，穩(wěn)定性差，效果基本靠命。因此，亟需性能更為優(yōu)秀的抗凝藥物。

當(dāng)時(shí)就有醫(yī)生看中了華法林的抗凝作用，由此優(yōu)秀的物質(zhì)，只拿來滅鼠，有點(diǎn)可惜，但是，要把一款滅鼠藥用在患者身上，這好說不好聽啊，擱誰誰心里也得膈應(yīng)。

事件的轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在1955年，時(shí)任美國總統(tǒng)艾森豪威爾突發(fā)心肌梗死，眼看就要去見華盛頓了，救總統(tǒng)要緊，管不了那么多，上華法林吧！

總統(tǒng)活過來了！總統(tǒng)以身試藥之后，華法林一炮走紅，從此開啟了在抗凝藥中的霸主地位。

這里插一句：現(xiàn)在對(duì)付急性心肌梗死的手段，以早期溶栓治療以及介入手術(shù)治療為主，這些治療方法的用藥里，華法林早已不是最佳選擇。

華法林與維生素K：注定與你糾纏一生

華法林為什么能抗凝抗血栓？說到作用機(jī)理，不得不提一個(gè)與華法林作對(duì)終身的維生素：維生素K。

維生素K是凝血因子γ-羧化酶的輔酶。這么輕描淡寫的一句話，并沒有準(zhǔn)確描述出維生素K在凝血過程中重要作用。不夸張地說，維生素K 在凝血系統(tǒng)中，其實(shí)是屬于教父級(jí)別的存在。

血液發(fā)生凝固的過程頗為復(fù)雜，研究認(rèn)為有12種凝血因子參與到了凝血的進(jìn)程中。這些凝血因子按照被發(fā)現(xiàn)的順序進(jìn)行了編號(hào)。

凝血因子們像是某地盤上的一群小弟，平日里處于前體狀態(tài)，并沒有活性，也就是在人體中隨意逛逛無所事事，血液并不會(huì)因?yàn)樗麄兊拇嬖诎l(fā)生凝固。

當(dāng)血管發(fā)生破損，需要啟動(dòng)凝血時(shí)，凝血因子們開始蠢蠢欲動(dòng)起來，但是，他們還需要有“老大”的授權(quán)，才能從前體狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活化狀態(tài)，拎著砍刀沖出來啟動(dòng)凝血瀑布。

這個(gè)老大，就是維生素K，γ-羧化酶是他發(fā)出的進(jìn)攻信號(hào)。γ-羧化酶將前體狀態(tài)下凝血因子II、VII、IX、X的第10個(gè)谷氨酸殘基羧基化，使得這些凝血因子具備了有與鈣離子螯合的能力。這鈣離子就是這些凝血因子手里的砍刀，接下來，“兄弟們，為了凝血，沖??！”

想要抗凝血，可以從小弟們下手，也可以從老大那兒下手。華法林就是沖著維生素K來的。

維生素K在人體中會(huì)以多種形式存在，包括原型、氫醌型、環(huán)氧化型等，想要給小弟們下指令，需要在這幾種形式中循環(huán)變換，這個(gè)過程被稱為維生素K循環(huán)。華法林來了，揪住了維生素K循環(huán)中的還原酶不放手，阻礙了維生素K 循環(huán)，繼而抑制了γ-羧化酶的作用，阻礙了凝血因子的活化進(jìn)程，最終阻止了凝血進(jìn)程。

“小樣兒，讓你變身！我給你繳了械，讓你那一套在我這兒不好使！”華法林對(duì)著維生素K，慢悠悠地笑道。

維生素K畢竟也不是第一天混社會(huì)了。想要把華法林的抗凝作用給壓下去，維生素K 還有一招：召喚援軍。

這就是對(duì)付華法林過量的方法：補(bǔ)充維生素K。

原有的維生素K被華法林俘虜，新補(bǔ)充進(jìn)來的維生素K可以繼續(xù)指揮凝血過程。因此，在臨床上，解救華法林過量的解藥，就是維生素K。

華法林遇見維生素K，誰也不服誰，注定糾纏一生。

從香豆素到滅鼠藥，再到抗凝藥物，華法林歷經(jīng)坎坷，終于成為預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，預(yù)防心肌梗塞后血栓栓塞并發(fā)癥，預(yù)防房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的主流用藥，甚至是唯一的口服抗凝藥，直到新一代抗凝藥物的出現(xiàn)。

歷史和實(shí)力，給華法林的抗血栓作用正了名。