【原】晚期胃癌一線聯(lián)合：化療愛CLDN18.2，不愛MMP9？

醫(yī)藥魔方 2021-03-01

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一分鐘速覽研究精要

2月12日，JCO發(fā)表了Andecaliximab（ADX）+mFOLFOX6對比安慰劑+mFOLFOX6一線治療晚期GC/GEJC的Ⅲ期研究（GAMMA-1）。結(jié)果顯示，在總體人群中，ADX聯(lián)合mFOLFOX6不能改善患者的OS。

2月18日，Ann Oncol發(fā)表了zolbetuximab+EOX對比EOX單藥一線治療CLDN18.2陽性晚期GC/GEJC和EC的II期研究（PAST）。結(jié)果顯示，zolbetuximab聯(lián)合EOX的PFS顯著延長，耐受且安全。

JCO：Andecaliximab（ADX）聯(lián)合mFOLFOX6一線治療晚期GC/GEJC的Ⅲ期研究（GAMMA-1）

Andecaliximab（ADX）是一種單克隆抗體，可抑制一種參與基質(zhì)重構(gòu)，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞外酶基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）。2018年發(fā)表在CCR的一項I/Ib期研究（GS-US-296-0101）表明，奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶（mFOLFOX6）與ADX聯(lián)用，對胃癌或胃食管交界處腺癌（GC/GEJC）患者具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。

研究設(shè)計

這項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期試驗旨在探索mFOLFOX6±ADX聯(lián)合療法用于人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的GC/GEJC患者一線治療的療效和安全性?；颊甙凑?：1比例被隨機(jī)分配接受mFOLFOX6 + ADX/安慰劑治療。在每個28天周期中，分別在第1天和第15天注射ADX/安慰劑 800 mg，直至疾病進(jìn)展或不耐受。

主要終點為總體生存期（OS），次要終點為無進(jìn)展生存期（PFS），客觀緩解率（RECIST 1.1）和安全性。

研究結(jié)果

在2015年9月至2017年5月期間，共納入432例患者，其中mFOLFOX6+ADX組218例，mFOLFOX6+安慰劑組214例。兩組的中位OS分別為12.5和11.8個月，中位PFS分別為7.5個月和7.1個月?？陀^緩解率分別為51％和41％。

▲OS和PFS曲線（來源：JCO）

亞組分析顯示，與安慰劑組相比，mFOLFOX6+ADX組年齡≥65歲的患者的OS和PFS有所改善。

▲亞組分析（來源：JCO）

兩組的安全性特征未見顯著差異。

研究結(jié)論

在未經(jīng)治療的HER2陰性GC/GEJC患者中，在mFOLFOX6基礎(chǔ)上聯(lián)合ADX未改善OS。

▲GAMMA-1核心數(shù)據(jù)（來源：NextClinTrial數(shù)據(jù)庫）

TIPS

這不是Andecaliximab在GC/GEJC領(lǐng)域的第一次碰壁。2019年1月發(fā)表在JCO的一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)II期研究顯示，針對不可切除/轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者，與單獨使用O藥相比，在O藥中添加ADX不能改善ORR，PFS或OS。

Ann Oncol：Zolbetuximab聯(lián)合EOX一線治療晚期CLDN18.2陽性GC/GEJC的II期研究（PAST）

CLDN 18.2蛋白是一種CD20樣分化蛋白，在多種腫瘤組織中高度表達(dá)，比如胃癌（60-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30-50%）和肺癌（40-60%）等，但是在正常組織中幾乎沒有表達(dá)。所以，特異性地抑制CLDN 18.2被一致認(rèn)為是治療晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一個有效途徑。

2016年ASCO年會上，德國Ganymed公司首次公布了抗CLDN 18.2嵌合抗體zolbetuximab的FAST臨床試驗結(jié)果，引起業(yè)界廣泛關(guān)注，并直接導(dǎo)致被安斯泰來以16億美元收購。2021年2月18日，這項II期研究在Annals of Oncology正式發(fā)表。

研究設(shè)計

FAST研究是一項隨機(jī)多中心的II期研究，納入處于進(jìn)展期胃/胃食管交界處癌（GC/GEJC）和食管腺癌（EC）且在≥40%的腫瘤細(xì)胞攜帶CLDN18.2中至強(qiáng)表達(dá)的成人患者。

患者分為3組：單藥組（n=84），聯(lián)合組（n=77）和探索組（n=85）。分別接受表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱（EOX）（Q3W）；zolbetuximab+EOX（負(fù)荷劑量，800/600 mg/m2，Q3W）；以及更高劑量的zolbetuximab+EOX（1000 mg/m2，Q3W）。

▲研究設(shè)計（來源：Ann oncol）

主要終點為PFS，次要終點為OS。

研究結(jié)果

在總體人群中，與單藥組相比，聯(lián)合組的PFS（HR=0.44；P＜0.0005）和OS（HR=0.55；P＜0.0005）均顯著改善；在≥70%的腫瘤細(xì)胞中攜帶中至強(qiáng)CLDN18.2表達(dá)的患者，這種顯著的PFS獲益仍然存在（HR=0.38；P＜0.0005）。

▲PFS曲線（來源：Ann oncol）

在總體人群中，與單藥組相比，探索組的PFS顯著改善(HR = 0.58；P = 0.0114)；但在CLDN18.2高表達(dá)患者中未報告PFS獲益。探索組在任一人群中均未觀察到OS顯著改善。

▲OS曲線（來源：Ann oncol）

安全性方面，zolbetuximab+EOX相關(guān)的不良事件（AE）主要包括惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血，且大多數(shù)為1-2級。與EOX單藥相比，zolbetuximab+EOX的≥3級AE總體上沒有明顯增加。

研究結(jié)論

在表達(dá)CLDN18.2的晚期GC/GEJC和EC患者中，與EOX單藥相比，在一線EOX基礎(chǔ)上加用zolbetuximab可延長PFS和OS。zolbetuximab+EOX總體耐受性良好，不良事件可控。

TIPS

此前，zolbetuximab單藥治療晚期GC/GEJC的I期（NCT00909025）和II期（NCT01197885）研究均顯示積極的抗腫瘤活性。

PAST研究中，與EOX單藥相比，zolbetuximab+EOX的PFS和OS的HR（分別為0.44和0.55）顯示疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低約50%。這一療效結(jié)局的改善可能與zolbetuximab通過CDC和ADCC對CLDN18.2陽性腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)效細(xì)胞毒活性有關(guān)。

目前，zolbetuximab正在聯(lián)合奧沙利鉑/卡培他濱（GLOW）和奧沙利鉑 / 亞葉酸 / 氟尿嘧啶（Spotlight）在晚期胃癌一線開展兩項全球多中心的III期臨床研究。

▲GLOW和Spotlight核心數(shù)據(jù)（來源：NextClinTrial數(shù)據(jù)庫）

同樣是聯(lián)合化療用于GC/GEJC一線治療，anti-MMP9單抗 Andecaliximab屢屢碰壁、折戟III期；anti-CLDN18.2單抗 Zolbetuximab卻一路順風(fēng)順?biāo)?，不僅被安斯泰來以16億美元“包養(yǎng)”，還大手筆的啟動了兩項全球多中心III期研究，未來大有可期。真真是應(yīng)了那句歌詞——我應(yīng)該在車底，不應(yīng)該在車?yán)?，看著你們有多甜蜜；抑或是那句老話：精?zhǔn)才是硬道理。

參考資料：

1# J Clin Oncol. 2021 Feb 12:JCO2002755. doi: 10.1200/JCO.20.02755.

2# Ann Oncol.Published:February 18,2021.DOI:10.1016/j.annonc.2021.02.005

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