推薦：江舜堯

編譯：王偉

編輯：馬莉

廈門大學(xué)卜國(guó)軍和陳小芬教授作為共同通訊作者于2019年3月22日在《Nature Communications》上發(fā)表題目為《Soluble TREM2 amelioratespathological phenotypes by modulating microglial functions in an Alzheimer’s disease model》的文章。該文章進(jìn)一步闡明了可溶形式的TREM2（sTREM2）在阿爾茨海默病中的重要作用。研究表明sTREM2參與促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖遷移及向淀粉樣斑塊周邊聚集，增強(qiáng)Aβ斑塊的吸收和降解進(jìn)而有效降低腦內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷，從而減輕AD模型小鼠空間記憶及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的損傷。

摘要

基因組學(xué)研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體TREM2的基因變異與阿爾茨海默病（AD）密切相關(guān)，而且研究發(fā)現(xiàn)其可溶性蛋白形式sTREM2在腦脊液中大量存在，sTREM2含量高低與神經(jīng)細(xì)胞損傷標(biāo)志物高低密切相關(guān)。為進(jìn)一步闡明sTREM2在阿爾茨海默病致病機(jī)制中的作用，本研究通過向5xFAD小鼠AD模型腦室內(nèi)直接注射或通過腺病毒表達(dá)進(jìn)而檢測(cè)重組sTREM2蛋白表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)sTREM2可有效降低腦內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷量，減輕AD模型小鼠空間記憶及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的損傷。重要的是，sTREM2通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、遷移及向淀粉樣斑塊周邊的聚集進(jìn)而影響Aβ斑塊的吸收和降解；在敲除小膠質(zhì)細(xì)胞后sTREM2上述神經(jīng)保護(hù)作用消失。該項(xiàng)研究證明sTREM2可有效促進(jìn)淀粉樣斑塊降解和拮抗斑塊相關(guān)毒性，并提示增加sTREM2可作為AD未來治療的研究方向。

研究結(jié)果

·sTREM2可降低AD模型小鼠腦內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷量進(jìn)而減弱其毒性。

·sTREM2促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、遷移。

·sTREM2促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬和降解。

·小膠質(zhì)細(xì)胞的存在對(duì)sTREM2發(fā)揮保護(hù)作用至關(guān)重要。

·生理狀態(tài)下存在的蛋白sTREM 2-157和其前體sTREM2-171功能一致。

·持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間過表達(dá)sTREM2可減少病理性Aβ沉積。

·AAV介導(dǎo)表達(dá)的sTREM2可減輕AD模型小鼠的行為缺陷。

文中主要圖片說明

圖1 | sTREM2減少淀粉樣斑塊沉積，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞斑塊周邊聚集

圖2 | sTREM2促進(jìn)5xFAD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞增生和遷移

圖3 | sTREM2促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬和降解

圖4 |小膠質(zhì)細(xì)胞的缺失導(dǎo)致sTREM2促進(jìn)Aβ降解和改善突觸可塑性的保護(hù)作用減弱

圖5 |生理形式的sTREM2蛋白同樣有效激活小膠質(zhì)細(xì)胞并減少斑塊沉積

圖6 | AAV介導(dǎo)表達(dá)的sTREM2可減少淀粉樣斑塊沉積，增加斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量

圖7 | AAV介導(dǎo)表達(dá)的sTREM2可減輕5×FAD小鼠的行為和LTP缺陷

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