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簡介 天然化合物Ambiguine家族成員眾多，除了包括A（1）和H（2）在內(nèi)的四個成員（這四個Ambiguine系列化合物僅有四個多元環(huán)），其他Ambiguine化合物都含有五個稠合的多元化結(jié)構(gòu)，并且有一個極具特征的七元環(huán)結(jié)構(gòu)。 早在1992年，人們從Fischerella ambigua中分離得到ambiguine化合物，這些具有獨特結(jié)構(gòu)的化合物引起人們研究興趣。研究表明，這些化合物具有廣譜生物活性，包括antimicrobial, antifungal, insecticidal, anticancer, and phytotoxicity. 迄今為止，多環(huán)的ambiguines（3-11）還沒有全合成報道。Baran團隊在2007年、Maji團隊在2018年分別完成了四環(huán)ambiguine H (2)的全合成 作者，現(xiàn)在報道 (–)-ambiguine P (11)的全合成 逆合成分析 目標化合物可以通過共同的中間體14，經(jīng)過氧化和氯化操作，完成最終產(chǎn)物(–)-Ambiguine P的制備 中間體14的烯烴可以由醛15經(jīng)過一個Wittig反應轉(zhuǎn)化得到，另外，腈基經(jīng)歷一個異腈重排，即可實現(xiàn)化合物腈醛15到烯烴異腈14的轉(zhuǎn)化 化合物15的腈基可以由酰胺脫水得到，而醛基是由直接的官能團化獲得 酰胺16可以通過前體17經(jīng)歷一個Nicholas 反應制備 鈷化合物17是由炔醇18轉(zhuǎn)化而來 化合物18最終可以切分為三個簡單的片段，即：(S)-Carvone、吲哚和TMS保護的炔醇19 在合成過程中，最具有挑戰(zhàn)性的在于，C12位進行非對映選擇性的官能團化；這個位置的立體選擇性，通過C15位置的順式立體構(gòu)型導向 合成解析 作者根據(jù)Baran報道的方法，使用Cu(II)輔助氧化偶聯(lián)的方法，在吲哚20的C3位進行官能團化，引入(S)-carvone21，得到吲哚衍生物22 隨后，炔丙醇19對烯酮進行1,2-加成，再經(jīng)歷一個Babler-Dauben氧化轉(zhuǎn)化過程，以兩步收率44%制備得到所需的烯酮炔醇18 接下來，在八碳基合鈷存在下，經(jīng)過三氟化硼乙醚處理，高效低實現(xiàn)七元環(huán)的構(gòu)建，轉(zhuǎn)化得到鈷化合物23；該化合物經(jīng)三氯化鋁處理，發(fā)生分子內(nèi)F-C烷基化，得到期望的五元稠環(huán)化合物17 接下來，作者使用Nagata試劑（Et2AlCN）對烯酮進行共軛加成，引入氰基，這在后續(xù)反應中可以作為導向基團，同時可以進一步實現(xiàn)異腈的轉(zhuǎn)化；通過三丁基氫化錫還原，脫去二鈷，得到烯烴24。 目標化合物的全合成 作者從Carvone出發(fā)，經(jīng)過七步反應，實現(xiàn)了五元稠環(huán)化合物24的克級合成。隨后，開始探索C12季碳的構(gòu)建 根據(jù)Fürst–Plattner選擇性，在C12位進行??a-乙烯基化，將會生成反式的乙烯基取代產(chǎn)物，但是這是非預期產(chǎn)物，為此，作者考慮以氰基為導向基團。Rh(I)催化的氰基氫化，獲得化合物25合16的混合，在堿性條件下，與原甲酸三甲酯反應，轉(zhuǎn)化為半縮氨基醚，自此可以獲得所需構(gòu)型的C12季碳中心，接著使用硼氫化鈉還原酮，得到醇26 使用三氟甲磺酸酐處理，化合物26發(fā)生開環(huán)，生成腈醛27；接著采用Barton-McCombie脫氧反應，脫去羥基，制備得到醛15 隨后，探索乙烯基化和腈水解，發(fā)現(xiàn)這兩個轉(zhuǎn)化可以在一步反應中實現(xiàn)：首先，使用TMSCH2Li處理醛15，生成仲醇，再加入PPTS，在微波作用下，仲醇與酰胺發(fā)生環(huán)化縮合；隨后，使用TBAF脫去TMS基團，生成酰胺和乙烯基。接下來，需要將C11位的酰胺轉(zhuǎn)化為異腈，這是ambiguine化合物中存在的主要官能團 通過高價碘輔助的Hofman酰胺降級，以39%的收率制備得到期望的叔胺30；接著進行甲?；?脫水，可以轉(zhuǎn)化得到五環(huán)異腈14 使用叔丁醇鉀在DMSO中處理異腈14，經(jīng)過微波反應，消除得到共軛烯烴32 最后，使用二氧化矽選擇性對烯丙基位進行氧化反應，即可制備得到ambiguine P（11），非對應選項為1.5:1。同時，該反應中，還會發(fā)生過氧化-脫水副反應，得到芳環(huán)化化合物33 評述 閱讀更多 |
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