冠狀動(dòng)脈造影由于其局限性，僅能判斷冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，而不能評(píng)價(jià)病變是否具有功能學(xué)意義。管腔狹窄程度只是影響冠狀動(dòng)脈病變血流受限的眾多因素中的一個(gè)。其他因素包括病變長(zhǎng)度、側(cè)支循環(huán)和數(shù)量、供血范圍、以及下游心肌床的心肌存活狀況等。因此，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估至關(guān)重要。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)?；?/span>FFR的原理，一系列有創(chuàng)性非充血技術(shù)不斷問(wèn)世，減少了手術(shù)時(shí)間和手術(shù)成本，降低了患者的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，無(wú)創(chuàng)冠狀動(dòng)脈CT成像生理學(xué)和其他方面的進(jìn)展新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。

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1??FFR研究進(jìn)展

    在早期DEFER研究中，將推遲行介入治療的FFR界值定義在0.75。而在之后的FAME系列研究中，將推遲行介入治療的FFR界值定義在0.80。在進(jìn)行FFR檢查的患者中，有20%~25%患者FFR在0.75~0.80的灰區(qū)?；覅^(qū)內(nèi)的患者是否需要進(jìn)行介入治療，目前仍有很大的爭(zhēng)議。近期發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于FFR灰區(qū)內(nèi)患者治療策略的隨機(jī)對(duì)照研究。研究共入選104例患者，其中76%的患者為左前降支病變，僅有17%的患者在無(wú)創(chuàng)功能學(xué)檢查中存在心肌缺血的證據(jù)。在3個(gè)月隨訪時(shí)，與單純藥物治療相比，介入治療＋藥物治療患者癥狀及生活質(zhì)量明顯改善，但這種差異在隨訪第12個(gè)月時(shí)消失。需要強(qiáng)調(diào)的是，該研究入選人群較少，沒(méi)有設(shè)立安慰劑組。因此，FFR灰區(qū)的患者最佳治療策略仍需進(jìn)一步研究明確。多項(xiàng)研究均證實(shí)，對(duì)于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并多支病變的患者，與單純罪犯血管血運(yùn)重建相比，完全血運(yùn)重建可顯著改善患者預(yù)后。2020年發(fā)表的Compare-Acute研究3年隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，FFR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建可以顯著降低主要不良心臟事件發(fā)生率（15.6%比30.2%， P＜0.001），其獲益主要來(lái)自于減少了再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。

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2??非充血壓力比值（NHPR）

2. 1??常用的NHPR方法

    NHPR是在不注射腺苷等充血藥物的情況下，評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄功能學(xué)意義的檢查指標(biāo)。優(yōu)勢(shì)在于操作簡(jiǎn)單，同時(shí)避免了腺苷等充血藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。目前臨床上常用的NHPR包括瞬時(shí)無(wú)波形期跨病變壓力比值（iFR）、靜息狀態(tài)跨病變壓力比值（靜息Pd/Pa）、對(duì)比劑誘導(dǎo)的跨病變壓力比值（cFFR）、基于定量冠狀動(dòng)脈造影的壓力比值（QFR）、全舒張期壓力比值（DFR）、靜息全周期壓力比值（RFR）等。

    （1）iFR：iFR為在心動(dòng)周期的無(wú)波形期病變遠(yuǎn)端與口部壓力的比值，與FFR有良好的相關(guān)性。DEFINE-FLAIR研究發(fā)現(xiàn)，以iFR≤0.89和FFR≤0.80指導(dǎo)的血運(yùn)重建，1年主要不良心臟事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)，iFR組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，并縮短了操作時(shí)間。iFR-SWEDEHEART研究與DEFINE-FLAIR研究設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)基本一致，且得到了完全一致的研究結(jié)果。隨著對(duì)iFR研究的不斷深入，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）非罪犯病變、糖尿病人群、左主干病變中，iFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建，均獲得了與FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建一致的臨床預(yù)后。因此，2018年歐洲心肌血運(yùn)重建指南指出，FFR和iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建作為Ⅰa類推薦。（2）靜息Pd/Pa：隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)代償性擴(kuò)張維持冠狀動(dòng)脈血流穩(wěn)定，當(dāng)微循環(huán)擴(kuò)張達(dá)到一定程度就會(huì)出現(xiàn)靜息Pd的下降，因此靜息Pd/Pa可以在一定程度上反映病變的嚴(yán)重程度。靜息Pd/Pa判定FFR＜0.80的臨界值為0.91~0.93，受試者工作特征曲線下面積為0.82~0.90，與FFR診斷一致率為79%~84%。（3）cFFR：對(duì)比劑有誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)充血的藥理作用，基于對(duì)比劑的這些藥理作用，術(shù)中以對(duì)比劑代替腺苷誘導(dǎo)微循環(huán)充血，并記錄Pd/Pa，被定義為cFFR。在一項(xiàng)包括488例患者的研究中，cFFR＜0.85預(yù)測(cè)FFR＜0.80的準(zhǔn)確性為88.5%，平均隨訪22個(gè)月，cFFR指導(dǎo)的介入治療與FFR指導(dǎo)的介入治療主要不良心臟事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）QFR：QFR主要是通過(guò)兩個(gè)不同體位的冠狀動(dòng)脈造影圖像進(jìn)行三維重建，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬冠狀動(dòng)脈內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)狀態(tài)來(lái)獲得FFR值。相較于FFR，其優(yōu)勢(shì)包括①避免了壓力導(dǎo)絲、血管擴(kuò)張劑的使用；②一次測(cè)量可以對(duì)整個(gè)心外膜冠狀動(dòng)脈血管床進(jìn)行評(píng)估；③通過(guò)虛擬支架置入術(shù)可以預(yù)測(cè)支架置入后的FFR，從而指導(dǎo)支架置入方案的選擇。FAVOR系列研究證實(shí)了該技術(shù)的有效性和準(zhǔn)確性。（5）其他：DFR的相關(guān)研究表明，DFR與FFR有較高的一致性（r=0.76），DFR的診斷準(zhǔn)確性為88%。RFR相關(guān)VALIDATE-RFR研究證實(shí)，與iFR相比，RFR診斷準(zhǔn)確性為97.4%，敏感度為98.2%，特異度為96.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值94.5%，陰性預(yù)測(cè)值99.0%。

2. 2??不同功能學(xué)檢查手段雜交（Hybrid）流程

    不同功能學(xué)檢查手段Hybrid流程可以在保證診斷準(zhǔn)確率的同時(shí)減少需要進(jìn)行FFR檢測(cè)的患者比例（圖1）。有研究顯示，靜息Pd/Pa-cFFR-FFR的Hybrid檢查手段與單純FFR檢查的一致性高達(dá)95.3%。

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3??與腔內(nèi)影像學(xué)檢查的聯(lián)合應(yīng)用

    FFR是目前評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)。但FFR的缺點(diǎn)是無(wú)法評(píng)價(jià)病變的解剖學(xué)特點(diǎn)。血管內(nèi)超聲（IVUS）和光學(xué)相干斷層成像（OCT）是目前最常用的腔內(nèi)影像學(xué)檢查手段，可以精確評(píng)估病變及血管解剖特點(diǎn)。對(duì)于冠狀動(dòng)脈介入治療，功能學(xué)指導(dǎo)更優(yōu)還是腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)更優(yōu)，一直是冠狀動(dòng)脈介入領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。2020年發(fā)表的FORZA研究針對(duì)冠狀動(dòng)脈臨界病變進(jìn)行OCT指導(dǎo)或FFR指導(dǎo)的頭對(duì)頭比較，FFR組使用FFR=0.80作為界值決定是否進(jìn)行介入治療，介入治療術(shù)后優(yōu)化的目標(biāo)為術(shù)后FFR≥0.90。OCT組使用斑塊負(fù)荷＞75%、最小管腔面積＜2.5 mm2或存在斑塊破裂作為需要介入治療的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。OCT組13個(gè)月主要臨床終點(diǎn)（主要不良心臟事件或嚴(yán)重心絞痛）要顯著低于FFR組（8.0%比14.8%，P=0.048）。但在優(yōu)化介入治療的效果中，FFR組僅有47.5%達(dá)到了FFR值≥0.9的優(yōu)化終點(diǎn)，而OCT組也僅有64.7%的患者達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)化終點(diǎn)。一項(xiàng)包括33項(xiàng)研究的Meta分析顯示，不管是IVUS指導(dǎo)，還是FFR指導(dǎo)，均能夠改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于ACS患者，IVUS指導(dǎo)組要優(yōu)于FFR指導(dǎo)組。此研究還提示，與FFR指導(dǎo)相比，IVUS指導(dǎo)的介入治療可降低支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率。2020年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療（TCT）會(huì)議公布的COMBINE（OCT-FFR）研究納入具有一個(gè)或以上非罪犯靶病變且血管狹窄度處于40%~80%的糖尿病合并冠心病患者并行FFR評(píng)估。對(duì)FFR陽(yáng)性（FFR≤0.8）的患者行血運(yùn)重建，FFR陰性的患者接受OCT評(píng)估，并根據(jù)是否存在纖維薄帽粥樣硬化斑塊（TCFA），分為TCFA陰性組和TCFA陽(yáng)性組。研究結(jié)果顯示，TCFA陽(yáng)性組和TCFA陰性組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為3.1%和13.3%（P=0.004）。該研究提示，即使FFR＞0.80的無(wú)缺血的患者中，OCT發(fā)現(xiàn)的TCFA仍然是發(fā)生心血管事件的預(yù)測(cè)因素。上述研究結(jié)果使我們?cè)俅慰紤]，功能學(xué)指標(biāo)和腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)不存在孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題，術(shù)者應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估和選擇，綜合運(yùn)用功能學(xué)和影像學(xué)檢查技術(shù)，全面獲取患者信息，從而精準(zhǔn)評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層。

    近年，以基于冠狀動(dòng)脈CT的FFR（CT-FFR）、基于OCT的無(wú)導(dǎo)絲冠狀動(dòng)脈FFR評(píng)估技術(shù)（OFR）、基于IVUS的無(wú)導(dǎo)絲冠狀動(dòng)脈FFR評(píng)估技術(shù)（UFR）為代表的冠狀動(dòng)脈計(jì)算生理功能學(xué)蓬勃發(fā)展。特別是OFR和UFR檢查，使術(shù)者通過(guò)一次檢查而獲得靶病變功能學(xué)和影像學(xué)的全面信息，以制定更好的治療策略。有研究證實(shí)，OFR、UFR與FFR有良好的相關(guān)性，當(dāng)以0.80為界值時(shí)，OFR診斷FFR＜0.80準(zhǔn)確性、敏感度、特異度高達(dá)92%、86%和95%。UFR診斷FFR＜0.80敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為89%、92%、80%和96%。

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4??FFR在特定人群中的應(yīng)用進(jìn)展

4. 1??心功能不全

    對(duì)冠心病合并射血分?jǐn)?shù)下降的心功能不全患者，其血運(yùn)重建的適應(yīng)證仍存爭(zhēng)議。2018年歐洲心肌血運(yùn)重建指南推薦，對(duì)冠心病合并心功能不全患者，建議進(jìn)行無(wú)創(chuàng)功能學(xué)檢查（心臟磁共振成像、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)等）評(píng)估（Ⅱb推薦）。但對(duì)于有創(chuàng)功能學(xué)評(píng)估，目前仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在Gioia等的一項(xiàng)研究中，共納入433例左心室射血分?jǐn)?shù)下降的冠心病患者，所有患者存在至少1支以上的冠狀動(dòng)脈臨界病變（50%~70%狹窄），研究結(jié)果顯示：經(jīng)FFR測(cè)量后，冠狀動(dòng)脈三支病變的比例從36%下降至15%，FFR指導(dǎo)組5年全因死亡率（22%比31%， P＜0.001）及主要不良心血管事件發(fā)生率（40%比46%， P=0.019）顯著低于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組。其獲益主要來(lái)自于FFR指導(dǎo)組有更少的患者接受了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。

    由于心肌瘢痕、心肌缺血、心肌冬眠等均參與心功能不全的病理生理學(xué)改變過(guò)程，因此對(duì)于冠心病合并射血分?jǐn)?shù)下降的心功能不全患者，需完善心臟磁共振成像、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)等無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查手段，評(píng)估其左心室射血分?jǐn)?shù)下降的具體機(jī)制。對(duì)于合并有冠狀動(dòng)脈臨界病變的患者，FFR有助于篩選出能從血運(yùn)重建中獲益的亞組人群。

4. 2??評(píng)價(jià)支架置入效果

    有研究顯示，介入治療術(shù)后FFR值與患者預(yù)后相關(guān)，不同研究中對(duì)于介入治療術(shù)后FFR的界值均不一致（0.84~0.90）。但總體上介入治療術(shù)后FFR值越高，嚴(yán)重不良心臟事件發(fā)生率越低?！豆跔顒?dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》建議將FFR>0.90作為評(píng)價(jià)支架置入術(shù)后效果良好的指標(biāo)。盡管如此，研究顯示，在冠狀動(dòng)脈造影顯示介入治療成功的患者中，僅有40%~50%的患者介入治療術(shù)后FFR＞0.90。在以iFR為評(píng)價(jià)指標(biāo)的一項(xiàng)研究中，24%的患者存在介入治療術(shù)后iFR＜0.90。甚至有高達(dá)18.5%的患者介入治療術(shù)后FFR＜0.80。一項(xiàng)納入621例置入第二代藥物洗脫支架患者的研究顯示，介入治療術(shù)后低FFR組（FFR＜0.84）2年靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率顯著高于介入治療術(shù)后高FFR組（FFR≥0.84）（9.1%比2.6%，P=0.006）。影響介入治療術(shù)后FFR值的因素包括支架膨脹不全、貼壁不良、組織脫垂、支架邊緣夾層或殘余病變等。其中最主要的因素是支架膨脹不全和支架近端/遠(yuǎn)端殘余病變。因此，對(duì)于介入治療術(shù)后存在殘余缺血的患者，應(yīng)結(jié)合腔內(nèi)影像學(xué)檢查的結(jié)果，評(píng)估其殘余缺血的機(jī)制，針對(duì)不同的機(jī)制，應(yīng)采取不同的處理策略，以獲得最佳的臨床效果（圖2）。

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4. 3??ACS

    心肌梗死發(fā)生后，遠(yuǎn)端心肌床受到不同程度損傷，同時(shí)左心舒張末期壓力增加，都導(dǎo)致微循環(huán)阻力增加，進(jìn)而引起罪犯病變的FFR值假性升高。當(dāng)心肌梗死發(fā)生一段時(shí)間后，梗死區(qū)域內(nèi)存活心肌功能恢復(fù)，血流量隨之增加，導(dǎo)致FFR值下降。因此，在心肌梗死急性期，對(duì)梗死相關(guān)血管進(jìn)行FFR測(cè)量是不可靠的。一般建議在心肌梗死4 d后可考慮對(duì)梗死相關(guān)血管進(jìn)行FFR檢查。40%~50%的ACS患者合并有多支病變，因此對(duì)非梗死相關(guān)動(dòng)脈進(jìn)行功能學(xué)檢查至關(guān)重要， FFR指導(dǎo)的ACS患者非梗死相關(guān)動(dòng)脈介入治療與穩(wěn)定性冠心病一樣安全可行。大約有38%的患者在接受FFR檢查后治療策略發(fā)生改變。

    在一項(xiàng)包括304 528例ACS患者的注冊(cè)研究顯示，與單純冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)介入治療相比，FFR指導(dǎo)組住院期間全因死亡率顯著下降（1.1%比3.1%，P＜0.01），同時(shí)住院天數(shù)、急性腎損傷、出血、住院費(fèi)用等均顯著下降。Compare-Acute研究和DANAMI-3-PRIMULTI研究結(jié)果均顯示，對(duì)于STEMI合并多支病變的患者，與單純梗死相關(guān)動(dòng)脈介入治療相比，FFR指導(dǎo)的非梗死相關(guān)動(dòng)脈完全血運(yùn)重建可顯著降低患者遠(yuǎn)期主要不良心血管事件的發(fā)生率，其中以再次血運(yùn)重建發(fā)生率下降為主。共納入4041例STEMI合并多支病變的COMPLETE研究同樣顯示，FFR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建組3年主要終點(diǎn)事件（心血管死亡和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率（7.8%比10.5%，P=0.004）顯著低于單純罪犯病變介入治療組。但在DANAMI-3-PRIMULTI的亞組研究中進(jìn)一步分析顯示，對(duì)于STEMI合并多支病變的患者，只有三支病變或非罪犯血管狹窄＞90%時(shí)，才能從FFR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建策略中獲益。

    也有研究顯示，當(dāng)基于FFR≥0.80對(duì)非罪犯病變推遲行介入治療后，與穩(wěn)定性冠心病患者相比，ACS患者主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，其中主要來(lái)自于非計(jì)劃血運(yùn)重建發(fā)生率增加。結(jié)合2020年TCT公布的COMBINE（OCT-FFR）研究結(jié)果，推測(cè)可能與ACS患者非罪犯血管中易損斑塊的發(fā)生率較穩(wěn)定性冠心病高有關(guān)。

4. 4??CABG

    在一項(xiàng)納入1146例患者的Meta分析中，FFR指導(dǎo)的CABG組全因死亡率顯著低于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的CABG組，但兩組之間心血管死亡、心肌梗死發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一項(xiàng)納入627例患者長(zhǎng)達(dá)6年的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，FFR指導(dǎo)的CABG組死亡/心肌梗死發(fā)生率顯著低于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組（16%比25%，P=0.020）。同樣也有研究證實(shí)iFR在指導(dǎo)CABG中的有效性。iFR預(yù)測(cè)橋血管閉塞的界值為0.84，iFR值越高，橋血管閉塞風(fēng)險(xiǎn)越大。GRAFFITI研究是一項(xiàng)單盲、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，共納入172例患者，隨機(jī)分為FFR指導(dǎo)的CABG組和冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的CABG組，隨訪1年，兩組主要不良心臟事件和橋血管通暢率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FFR指導(dǎo)組可以簡(jiǎn)化手術(shù)操作。基于上述有限的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，用FFR來(lái)常規(guī)指導(dǎo)CABG仍顯不足。目前尚無(wú)充分的證據(jù)證明FFR指導(dǎo)的CABG可改善患者臨床預(yù)后。

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5??結(jié)論

    冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估通過(guò)定量測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流速度來(lái)克服冠狀動(dòng)脈造影的局限性。在強(qiáng)大的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南建議的支持下，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估為介入或延遲治療的病變選擇提供重要信息，從而使血管重建更適合于真正引起缺血的病變。此外，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估結(jié)果可幫助制定最佳干預(yù)策略并客觀評(píng)估介入治療效果。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，各種有創(chuàng)NHPR、CT冠狀動(dòng)脈FFR等無(wú)創(chuàng)功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)不斷出現(xiàn)，基于IVUS/OCT的冠狀動(dòng)脈計(jì)算生理學(xué)實(shí)現(xiàn)了影像學(xué)和功能學(xué)檢查的完美融合?？傮w來(lái)講，各種功能學(xué)指標(biāo)的不斷發(fā)展正在孕育冠狀動(dòng)脈生理學(xué)的黃金時(shí)代。在這個(gè)時(shí)代，冠狀動(dòng)脈的功能學(xué)評(píng)估能夠?yàn)榛颊邘?lái)最安全、高效和成功的臨床結(jié)局。