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近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院/沈陽(yáng)藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院在藥物化學(xué)頂級(jí)期刊Journal of Medicinal Chemistry 發(fā)表文章，創(chuàng)造性地提出雙重靶向降解藥物（Dual PROTACs）的設(shè)計(jì)新概念。華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院博士后鄭夢(mèng)竹、研究助理霍峻鋒、博士生顧小霞為文章共同第一作者，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授、周宜榮副教授和沈陽(yáng)藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院陳麗霞教授為文章共同通訊作者。
設(shè)計(jì)概念示意圖：小龍女（Dual PROTACs）使出“左右互博”，以兩種武功打敗金輪法王（腫瘤）。圖片來源：李華教授課題組現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)是針對(duì)特定靶點(diǎn)開發(fā)高效、富有選擇性的藥物。在過去幾十年中，一個(gè)藥物一個(gè)靶點(diǎn)的理論對(duì)于指導(dǎo)單一病因疾病的藥物研發(fā)取得了巨大的成功，特別是抗生素等針對(duì)特定單一病原體蛋白靶點(diǎn)的藥物。然而，復(fù)雜的疾病如癌癥或炎癥性疾病，通常是多種因素相互作用的結(jié)果，涉及多個(gè)介導(dǎo)疾病病因的協(xié)同作用或多個(gè)受體的上調(diào)，以及它們之間信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的串?dāng)_。在癌癥中，腫瘤細(xì)胞常常上調(diào)不同的促生長(zhǎng)因子，這些因子可以獨(dú)立發(fā)揮作用，也可以通過信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞內(nèi)相互促進(jìn)。腫瘤細(xì)胞很容易通過上調(diào)替代因子或者轉(zhuǎn)換促進(jìn)增殖的信號(hào)通路而獲得抗藥性；因此，僅針對(duì)單一靶點(diǎn)的治療具有局限性。除了耐藥性之外，單靶點(diǎn)治療藥物還會(huì)因?yàn)楦弊饔煤徒M織毒性等，導(dǎo)致療效降低、病人生活質(zhì)量下降。為了克服單靶點(diǎn)藥物的不足，針對(duì)兩個(gè)與疾病發(fā)展有關(guān)的不同途徑進(jìn)行聯(lián)合用藥，可以得到加合或協(xié)同效應(yīng)，并降低耐藥性，而且因?yàn)楦鱾€(gè)單藥劑量的降低，減少了副作用，這已成為一種公認(rèn)的有效方法。另一種提高療效的策略是設(shè)計(jì)融合兩個(gè)或多個(gè)藥效團(tuán)的單一雜合分子，同時(shí)靶向兩種或兩種以上的抗腫瘤表位或靶點(diǎn)。這些雜合分子能夠同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)或通路，因此通常具有更好療效和較少的副作用。在過去十年里，這些雜合分子因?yàn)樵谥委煆?fù)雜疾病方面的優(yōu)勢(shì)獲得了相當(dāng)大的成功，逐漸成為聯(lián)合用藥的替代方法，這包括雙特異性抗體和其他雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)小分子藥物。蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera, PROTAC）是一種雙功能小分子，其中目標(biāo)蛋白配基和E3泛素連接酶配基通過連接臂連在一起，與傳統(tǒng)小分子抑制劑相比，PROTAC有著多種優(yōu)勢(shì)，包括無需與靶蛋白活性位點(diǎn)結(jié)合就能發(fā)揮作用、可以降解難于成藥靶點(diǎn)、其作用是事件驅(qū)動(dòng)而具有催化性質(zhì)，可以在更低劑量下起作用，因此特別在抗癌藥物的開發(fā)中具有巨大的潛力。受雙靶點(diǎn)藥物，特別是雙特異性抗體巨大成功的啟發(fā)，李華教授等提出把PROTAC和雙靶向的概念結(jié)合起來，制造能夠同時(shí)降解兩個(gè)完全不同通路靶點(diǎn)的雙重靶向降解分子（Dual PROTACs），不但同時(shí)降解兩個(gè)靶點(diǎn)，而且同時(shí)吸收PROTAC和雙靶點(diǎn)藥物的優(yōu)勢(shì)，有可能達(dá)到和雙抗體類似療效，并仍然相對(duì)保持小分子藥物的優(yōu)點(diǎn)。
Dual PROTACs設(shè)計(jì)概念。圖片來源：李華教授課題組為了驗(yàn)證這個(gè)創(chuàng)新的概念，他們?cè)O(shè)計(jì)了具有兩個(gè)不同“彈頭”的雙重靶向降解嵌合分子（Dual PROTACs），由一個(gè)E3配體（CRBN或VHL配基）同時(shí)連接兩個(gè)完全不同類型（通路）靶點(diǎn)的抑制劑，實(shí)現(xiàn)了一個(gè)小分子同時(shí)降解腫瘤細(xì)胞中的兩個(gè)完全不同的靶蛋白。他們以現(xiàn)有的EGFR抑制劑Gefitinib和PARP抑制劑Olaparib為原料，合成不同鏈接長(zhǎng)度和不同E3連接酶（CRBN-和VHL-）招募的EGFR和PARP蛋白雙重靶向降解嵌合分子（Dual PROTACss），在細(xì)胞水平成功地同時(shí)降解癌細(xì)胞內(nèi)的EGFR和PARP蛋白，這是Dual PROTACs第一個(gè)成功的例子。
Dual PROTACs分子結(jié)構(gòu)與合成。圖片來源：J. Med. Chem.Dual PROTACs在細(xì)胞水平同時(shí)降解癌細(xì)胞內(nèi)EGFR和PARP。圖片來源：J. Med. Chem.本研究還創(chuàng)造性地利用生物相容性的氨基酸作為連接骨架，快速實(shí)現(xiàn)了雙靶向三體化合物的合成。本研究創(chuàng)立的技術(shù)和方法可以很容易稍作改變用于更多雙靶向PROTAC分子的合成，極大地拓展了PROTAC技術(shù)的應(yīng)用，打開了一個(gè)全新的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。目前在臨床上兩個(gè)不同靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥的治療方案，甚至有些雙特性抗體的治療，都可以運(yùn)用本研究的策略設(shè)計(jì)相應(yīng)的單個(gè)Dual PROTACs分子進(jìn)行雙靶向降解而替代，而起到相同的、甚至更好的療效。在癌癥聯(lián)合治療的領(lǐng)域中，Dual PROTACs可以很快地應(yīng)用，例如可以設(shè)計(jì)兩個(gè)合成致死激酶抑制劑的Dual PROTACs，腫瘤免疫靶點(diǎn)加輔助免疫靶點(diǎn)、激酶靶點(diǎn)、或能量代謝靶點(diǎn)的Dual PROTACs，表觀遺傳靶點(diǎn)加抗凋亡靶點(diǎn)的Dual PROTACs等。當(dāng)然，Dual PROTACs除了有上述顯而易見的優(yōu)點(diǎn)外，但因?yàn)榉肿恿吭龃?，?huì)使它在成藥性和藥代動(dòng)力學(xué)方面帶來一定的問題。要解決這些問題可能有兩個(gè)方向，一個(gè)方向是納米載藥系統(tǒng)進(jìn)行遞送以改善藥物的吸收，另一個(gè)方向就是想辦法簡(jiǎn)化抑制劑部分，保留最小藥效團(tuán)。這些都值得進(jìn)一步研究。原文（掃描或長(zhǎng)按二維碼，識(shí)別后直達(dá)原文頁(yè)面）：Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARPMengzhu Zheng, Junfeng Huo, Xiaoxia Gu, Yali Wang, Canrong Wu, Qingzhe Zhang, Wang Wang, Yang Liu, Yu Liu, Xuechen Zhou, Lixia Chen*, Yirong Zhou*, and Hua Li*J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00649
李華，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院生物藥學(xué)系主任，沈陽(yáng)藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院PI。擔(dān)任中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥實(shí)驗(yàn)藥理分會(huì)副秘書長(zhǎng)、湖北省晶體學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、湖北省藥理學(xué)會(huì)理事等。主持重大新藥創(chuàng)制十三五重大專項(xiàng)課題子課題1項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目3項(xiàng)，及其他國(guó)家及省部級(jí)科研項(xiàng)目10余項(xiàng)。在Science, Journal of Hematology & Oncology, Acta Pharmaceutica Sinica B, Pharmacological Research, Journal of Medicinal Chemistry 等知名雜志上發(fā)表第一/通訊作者SCI論文80余篇，熱點(diǎn)和高被引論文１篇，被引超過2000次。主要研究方向?yàn)槿伺c動(dòng)物共患傳染病治療藥物的發(fā)現(xiàn)，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新靶向抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)、小分子靶向降解技術(shù)、基于化學(xué)生物學(xué)的中藥及天然產(chǎn)物作用靶點(diǎn)和機(jī)制研究。 周宜榮，副教授，博士生導(dǎo)師，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥物化學(xué)系支部書記。以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文20余篇，授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng)，其中Q1論文16篇，包括Angew. Chem. Int. Ed. 2篇，Chemical Science 1篇，JMC 2篇，EJMC 1篇，Org. Lett. 5篇，Chem. Euro. J. 1篇，JOC 2篇，ChemCatChem 2篇，包括熱點(diǎn)論文1篇，封面論文1篇，ESI 高被引論文1篇，共有3篇論文被國(guó)際同行在Synfacts 點(diǎn)評(píng)，論文他引400余次，單篇最高他引100余次。主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目1項(xiàng)，省基金3項(xiàng)。研究方向?yàn)槭中院s環(huán)藥物分子設(shè)計(jì)合成及活性研究，重大疾病靶蛋白降解技術(shù)。
 陳麗霞，沈陽(yáng)藥科大學(xué)無涯創(chuàng)新學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。遼寧省“興遼英才計(jì)劃”青年拔尖人才；遼寧省“百千萬人才工程”百人層次；沈陽(yáng)市高層次人才領(lǐng)軍人才；沈陽(yáng)市優(yōu)秀科技工作者。擔(dān)任世界中聯(lián)中藥化學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、世界中聯(lián)中藥鑒定專業(yè)委員會(huì)委員，World Journal of Traditional Chinese Medicine雜志青年編委，《沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》和《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》編委。主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目4項(xiàng)，省部級(jí)科研項(xiàng)目10余項(xiàng)，授權(quán)發(fā)明專利18項(xiàng)。發(fā)表SCI論文139篇，熱點(diǎn)和高被引論文１篇，被引用3095次，H因子27，主要論文發(fā)表在Nat. Prod. Rep., J. Exp. Clin. Canc. Res., Acta Pharm. Sin. B, J. Med. Chem., Pharm. Res., Eur. J. Med. Chem., J. Org. Chem.和 J. Nat. Prod. 等著名期刊。主要聚焦腫瘤、炎癥、病毒和耐藥菌感染等重大疾病，開展中藥及天然藥物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)衍生化、小分子靶向降解技術(shù)、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究。
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