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小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的致密性斑塊形成可能是機體的一種保護機制阿爾茨海默?。ˋD），也稱為老年癡呆癥，是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床特征包括認(rèn)知障礙（記憶障礙多為首發(fā)癥狀）、日常生活能力下降和精神行為異常等。它是繼腫瘤、心、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。β淀粉樣蛋白在細(xì)胞之間積聚成斑塊被認(rèn)為是AD的一種典型的病理特征。此外，Aβ斑塊可分為彌散性斑塊和致密性斑塊。彌散性斑塊是松散組織的無定形云，超微結(jié)構(gòu)顯示致密性斑塊由致密核心和外周較小的Aβ纖維（形似光暈）組成。目前AD的確切發(fā)病機制尚不明確，其中影響較廣的是β類淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。AD患者為什么會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙？
該假說認(rèn)為Aβ在腦內(nèi)沉積是AD病理改變的中心環(huán)節(jié)，可引發(fā)一系列病理過程，這些病理過程又進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積，從而形成一種級聯(lián)式放大反應(yīng)。Aβ是腦內(nèi)的正常產(chǎn)物，是淀粉樣前體蛋白經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶水解形成的，主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三種類型，Aβ42/43為β片層結(jié)構(gòu)，疏水性強，容易沉積，具有神經(jīng)毒性。正常情況下只有少量Aβ42/43。在AD患者中，增多的Aβ42/43會引起以下病理改變：a. 在腦內(nèi)沉積形成老年斑的核心，可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)炎性反應(yīng)；
b. 可以損害線粒體引起能量代謝障礙、氧自由基生成過多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損害； c. 可以激活細(xì)胞凋亡途徑，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡； d. 還可以通過激活蛋白激酶，促進(jìn)tau蛋白異常磷酸化； e. Aβ還能損害膽堿能神經(jīng)元，引起乙酰膽堿系統(tǒng)的病變。
這些病理改變又再促進(jìn)Aβ生成增多和異常沉積，產(chǎn)生正反饋的級聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致臨床認(rèn)知功能障礙。首次證明：具有TAM受體的小膠質(zhì)細(xì)胞可介導(dǎo)致密性斑塊的形成最近，來自Salk研究所的一支科研團隊在《自然》子刊Nature Immunology上發(fā)表論文[1]，對淀粉樣蛋白斑塊的“毒性”提出了新的觀點。他們發(fā)現(xiàn)，通過TAM受體介導(dǎo)，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬彌散Aβ形成致密性斑塊，并將其轉(zhuǎn)化為致密的聚集物后排出，形成致密性斑塊（圖2）。致密性斑塊的形成，能限制有毒的斑塊前體——Aβ寡聚體在整個大腦中的傳播。借助這種方式，小膠質(zhì)細(xì)胞可以清除細(xì)胞之間的碎片，作為應(yīng)對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退化的一種良性代償。圖2：TAM（Mer）信號傳導(dǎo)可促進(jìn)致密Aβ斑塊積聚，并產(chǎn)生功能性后果顛覆認(rèn)知：部分致密性斑塊可能具有保護性！另外，這一研究也反駁了傳統(tǒng)觀點認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬Aβ、清除斑塊的觀點。相反地，小膠質(zhì)細(xì)胞其實促進(jìn)了致密性斑塊的形成，是機體的一種保護機制。一方面，該研究可能部分解釋了針對Aβ斑塊的AD治療藥物（能分解致密斑塊，而幾乎沒有改變Aβ多肽生成作用）在3期臨床試驗失敗的原因，如Aducanumab和Crenezumab等。據(jù)文獻(xiàn)報道，該類藥物的失敗率高達(dá)99.6%，但是，這并不能說明β淀粉樣蛋白是無害的。文章的作者Lemke教授在采訪中也說道：“有人因為消除斑塊的臨床試驗的相對失敗，提出了反駁β淀粉樣蛋白對大腦有害的觀點。但我們主張，β淀粉樣蛋白仍是有害的，但需要區(qū)分致密性斑塊是否有害。”另一方面，該研究也可能部分解釋了臨床上病理Aβ沉積與其臨床癥狀嚴(yán)重程度并非完全一致的現(xiàn)象。Aβ斑塊可以出現(xiàn)在認(rèn)知功能正常的個體中，近40%的非癡呆老人可達(dá)到AD的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。也就是說，將來在檢測斑塊的同時，應(yīng)該更詳細(xì)的區(qū)分為彌散性還是致密性斑塊。總之，彌散性斑塊的有害程度可能大于致密性斑塊，當(dāng)機體趨向于將彌散斑塊轉(zhuǎn)化為致密性斑塊時，對機體的損害相對減少。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊為阿爾茨海默病的治療提出了一個新的方向，例如提高小膠質(zhì)細(xì)胞上TAM受體的表達(dá)，從而加速小膠質(zhì)細(xì)胞將彌散Aβ轉(zhuǎn)化為致密性斑塊的過程。此外，這更提示我們應(yīng)該從源頭上抑制Aβ的生成，將藥物研發(fā)的重點放在疾病早期時抑制Aβ形成，而不是斑塊形成后的清除。參考文獻(xiàn)：
[1]Youtong Huang, Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O’Connor, Nasun Hah, Ling Huang, Axel Nimmerjahn, Greg Lemke. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology, 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道本文作者：焦彬 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
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