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2.3 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 2.3.1 神經(jīng)細胞保護作用 芍藥苷通過抑制細胞凋亡、活化腺苷 A1受體、阻斷鈉通道而抑制鈉內(nèi)流、減輕細胞鈣超載損傷等作用機制發(fā)揮保護神經(jīng)細胞的作用；此外，M 膽堿受體、阿片受體、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）也都可能參與了芍藥苷對神經(jīng)系統(tǒng)的作用。其他研究表明[33],芍藥苷及其同分異構(gòu)體芍藥內(nèi)酯苷均能夠改善谷氨酸引起的細胞活性的降低，降低活性氧的積累以及調(diào)節(jié) Bcl-2/Bax 的比例，從而發(fā)揮一定的神經(jīng)保護作用，但起到抑制細胞內(nèi)的 Ca2+的超載和鈣/鈣調(diào)蛋白激酶 II 表達的作用為芍藥苷，而非芍藥內(nèi)酯苷。 2.3.2 抗抑郁作用 芍藥抗抑郁的機制可能是提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的量、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能異常、修復(fù)受損神經(jīng)元、抑制單胺氧化酶表達、增強神經(jīng)保護作用等[34].有研究表明[35],芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷均能夠降低急性應(yīng)激小鼠中 IL-6的量，芍藥苷對急性應(yīng)激小鼠血漿中皮質(zhì)酮的分泌及腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平具有下調(diào)作用，而芍藥內(nèi)酯苷對二者有上調(diào)作用。Mao 等[36]發(fā)現(xiàn)芍藥苷可減少氧化應(yīng)激和上調(diào)神經(jīng)生長因子的表達從而表現(xiàn)出抗抑郁作用。 2.3.3 改善學(xué)習(xí)記憶作用 TPG 可抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低早期和糖基化終產(chǎn)物及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物濃度，抑制應(yīng)激醛糖還原酶活性，改善 D-gal 誘導(dǎo)衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，且呈劑量依賴性[37].Hu 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，以芍藥苷為主要成分的中藥活性部位JD-30 能夠明顯改善 β-淀粉樣蛋白側(cè)腦室注射小鼠和快速老化模型小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的下降。 2.4 心臟保護作用 赤芍對心臟的保護機制主要有避免氧化損傷、調(diào)節(jié)凋亡基因與促凋亡基因的表達以及維持細胞內(nèi)外環(huán)境的平衡。首先，TPG 可通過調(diào)節(jié)多種心肌酶、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物 MDA、超氧化物歧化酶（SOD）水平而發(fā)揮心肌保護作用[39],且呈劑量依賴性[40],TPG 還可延長凝血酶原時間和活化部分凝血酶原時間等。其次，TPG 可抑制 bax 及其蛋白的表達，促進 bcl-2 及其蛋白的表達。TPG 亦可明顯改善心血管系統(tǒng)功能[41],降低 NOX2 和 NOX4 的表達和NOX 的活性[42],從而減少氧化應(yīng)激而達到保護心肌細胞的作用。 2.5 抗凝、抗血栓作用 TPG 抗凝血、抗血栓作用可能與其降低大鼠的血液黏度、纖維蛋白原量、紅細胞聚集指數(shù)、血小板聚集等有關(guān)。TPG 一方面可顯著降低血小板、紅細胞聚集，增強紅細胞變形能力，延長凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間，降低高、低切變率下全血黏度及血漿黏度，從而減少血栓的生成[43];另一方面，赤芍的乙醇提取物可通過內(nèi)膜依賴舒張功能、激活 KCa與 KATP介導(dǎo)的 AKT-eNOS-cGMP 和SOCE-eNOS-cGMP 的通路以及抑制 L 型鈣離子通道而產(chǎn)生擴血管效應(yīng)[44]. 2.6 抗氧化作用 赤芍具有較強的抗氧化作用，不僅減少氧化劑的產(chǎn)生，還能夠調(diào)節(jié)抗氧化的防御目標(biāo)系統(tǒng)并維持細胞能量學(xué)系統(tǒng)[45].赤芍多糖在體外具有較強的抗氧化作用，其對自由基與超氧陰離子的清除率和多糖濃度呈一定的量效關(guān)系[46].有研究表明[47],赤芍水提取物可顯著增加小鼠血清 SOD 和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低 MDA 量，從而發(fā)揮抗氧化活性，最終對 CCl4誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)揮一定的保護作用。赤芍中的沒食子酸丙酯同樣具有抗氧化作用[48]. 2.7 抗炎作用 赤芍抗炎的化學(xué)成分及作用機制研究主要集中在芍藥苷。芍藥苷可抑制促炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、iNOS、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、5-脂氧酶（5-LOX）的上調(diào)，而抑制 JNK、p38 MAPK的活化，最終對缺血性的腦損傷發(fā)揮一定的保護作用[49].研究顯示[50-51],芍藥苷亦可抑制 β-抑制蛋白2 抗體的表達，同時下調(diào)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶 A（cAMP-PKA）信號，改善 G 蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過度脫敏，降低炎癥因子水平，從而抑制人類成纖維樣滑膜的增殖。 2.8 抗內(nèi)毒素 Lv Genfa 等[52]從赤芍中篩選并分離出1,2,3,4,6-β-D-pentagalloylglucose（PGG），具有束縛類脂質(zhì)體A 的能力，即能夠中和類脂質(zhì)體 A,降低血清內(nèi)毒素和 TNF-α 的釋放，從而達到治療膿血癥的目的。 雷玲等[53]也發(fā)現(xiàn)，TPG 體外、體內(nèi)均表現(xiàn)出明顯的抗內(nèi)毒素作用，TPG 為赤芍抗內(nèi)毒素的有效部位，赤芍的揮發(fā)性部分及多糖部分未見有明顯作用。魏利召等[54]考察不同產(chǎn)地及不同煎煮方法的赤芍對抗內(nèi)毒素的作用，結(jié)果表明，川赤芍醇提取物的抗內(nèi)毒素作用最強，鞣質(zhì)抗內(nèi)毒作用較強。 2.9 其他 TPG 具有抗幽門結(jié)扎型胃潰瘍作用[55],芍藥苷可抗驚厥[56],還可抑制組胺系統(tǒng)，通過腺苷 A1受體促進非快動眼睡眠[57]. 3 臨床應(yīng)用 赤芍單用較少，通常是以復(fù)方或重用赤芍的方式。赤芍主要同白芍、生地、牡丹皮、大黃、黃芩、黃柏、枳實、香附、丹參、川芎、歸尾、虎杖、甘草 13 味中藥形成藥對，分別發(fā)揮補瀉結(jié)合、養(yǎng)陰散瘀、涼血活血、瀉熱逐瘀、清肝利膽、涼血止痢、行氣活血、行氣止痛、活血通經(jīng)、行血破滯、化瘀止痛、活血定痛、解毒活血的功效[58]. 3.1 治療肝病 汪承柏教授基于“血瘀發(fā)黃”理論創(chuàng)立重用赤芍治療瘀膽型肝炎，現(xiàn)已形成共識，并研發(fā)出具有特效的治療瘀膽型肝炎的中成藥--赤丹退黃顆粒。蔣芳莉等[59]認(rèn)為，慢性乙型重度黃疸型肝炎患者多與血熱血瘀有關(guān)，毒深入血分，血受熱邪煎熬爍煉成瘀，以致肝經(jīng)血熱血瘀、瘀熱壅阻肝膽、膽汁外溢，其重用赤芍治療慢性乙型重度黃疸型肝炎，總有效率能達到 88%.據(jù)報道，小柴胡湯加赤芍可成功治愈黃疸與肝硬化[60]. 3.2 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種多發(fā)的慢性、炎性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，RA 成纖維樣滑膜細胞（FLS）凋亡不足是引起 RA 滑膜組織過度增生、增厚的主要原因之一[61].蔡勇等[62]發(fā)現(xiàn)，赤芍可體外誘導(dǎo) RAFLS fas mRNA 的上調(diào)。以芍藥苷為主要有效成分白芍總苷是目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抗炎、免疫調(diào)節(jié)藥物，用于治療 RA.赤芍主要和其他中藥以復(fù)方的形式治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，發(fā)揮其抗炎、抗凝及抗血栓作用，如蠲痹湯、祛瘀通絡(luò)解毒方、桂枝芍藥知母湯以及補陽還五通痹湯等。 3.3 其他 大劑量赤芍可治療急性乳腺炎[63];早期給予赤芍煎劑對預(yù)防急性胰腺炎重癥化具有重要的臨床價值[64]. 4 討論 赤芍因其廣泛而顯著的藥理作用，在藥材市場流通及醫(yī)院藥房應(yīng)用中均占有重要的地位，備受國內(nèi)外中醫(yī)藥界人士的推崇。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對赤芍的化學(xué)成分及其藥理作用研究廣泛而深入，隨著高效、高靈敏的檢測技術(shù)和方法學(xué)的進步，赤芍中多種化合物被發(fā)現(xiàn)，為其物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機制的研究提供了扎實的理論依據(jù)。目前，赤芍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究多集中于單萜苷類成分，但由于中藥具有多成分、多靶點、多療效的特點，僅對單一成分或部位的藥理作用及作用機制研究仍有待進一步探討；值得注意的是，赤芍中的其他成分如多糖、黃酮及其苷類、揮發(fā)油等的藥理作用及其機制仍不可忽視。 赤芍在血液系統(tǒng)、免疫體統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等均表現(xiàn)出良好的藥理作用，但在赤芍的臨床現(xiàn)代應(yīng)用中僅展現(xiàn)了其部分功效作用。臨床諸多報道證實，重用赤芍治療瘀膽型肝炎、重度黃疸型肝炎均具有良好的效果，但為何要重用赤芍？中小劑量赤芍與大劑量赤芍藥效的區(qū)別何在？其科學(xué)依據(jù)一直未闡明，仍是今后赤芍相關(guān)研究值得深入探索的方向。此外，赤芍的保肝、抗凝血、抗血栓等藥理作用明確，而如今針對其藥理作用及臨床應(yīng)用為導(dǎo)向的赤芍相關(guān)藥物研發(fā)仍具有很大的發(fā)展空間，明確赤芍的化學(xué)成分，闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，就赤芍開發(fā)出安全、有效的藥物仍任重而道遠。
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