抗生素問世以來，曾經(jīng)大大降低感染性疾病的死亡率。由此，成為人類對抗感染的法寶。半個(gè)多世紀(jì)以來，全球已有十余類抗生素先后上市，超過200種被應(yīng)用于臨床?？股氐陌l(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)最輝煌的醫(yī)藥成就。人類揮舞著抗生素這個(gè)得心應(yīng)手的武器，卻未曾料到隱患已經(jīng)埋下。

在漫長歲月中，人類與微生物共同進(jìn)化，亦敵亦友。有些微生物的基因甚至融入了人類的基因組，這些“外來基因”占到了人類DNA的0.7%。人體內(nèi)的細(xì)胞90%是微生物，只有10%是自身細(xì)胞。每個(gè)人身上的微生物數(shù)量超過90萬億，其中絕大多數(shù)是人體的朋友，幫助我們消化食物、產(chǎn)生人體必需維生素，還幫助我們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抵御有害微生物的侵害。這種人體有益菌群受到抗生素影響而長期改變，甚至?xí)黾游覀儗δ承┘膊〉囊赘行?。濫用抗生素會(huì)使肥胖、1型糖尿病、炎癥性腸病、過敏和哮喘發(fā)病率顯著增加，在一些人群甚至增長兩倍多?？股兀貏e是青霉素，在很多國家被常規(guī)給予1/3～1/2的孕產(chǎn)婦。

采訪 高福 院士（中國疾控中心主任）：

“其實(shí)抗生素呢就是一種微生物為了自己的生存生產(chǎn)一種去抗其他微生物的這么一種物質(zhì)，這就是抗生素。我們一直提倡不要濫用抗生素，就是說當(dāng)你需要的時(shí)候呢還是必須有的，但是如果說不是特別必須呢鼓勵(lì)大家還是不要用抗生素。”

采訪 黃怡 教授（上海長海醫(yī)院感控科主任）：

“那么所謂的濫用就是原來不該用的地方用了，或者原來只該用一個(gè)藥的用了兩三個(gè)藥，或者原來療程到了就應(yīng)該停的，你無限期的用下去。（或者）該足量療程的時(shí)候不足，這個(gè)時(shí)候再出現(xiàn)的感染反倒出現(xiàn)了耐藥菌感染。”

1945年弗萊明在諾貝爾獲獎(jiǎng)演講中就預(yù)言了抗生素耐藥性的問題。他說：“在不久的將來，青霉素就將在世界普及。缺乏藥品知識(shí)的患者很容易會(huì)減少劑量，不足以殺滅體內(nèi)所有的細(xì)菌，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性?！边@種情況不幸被弗萊明言中。

2008年1月，瑞典一家醫(yī)院接待了一名前來求醫(yī)的60歲印度裔男子。醫(yī)生很快就做出了診斷，尿路感染——一種很常見的疾病，吃上抗生素一周左右就能好。然而，讓醫(yī)生們所料未及的是，他們用遍了手頭所有的抗生素，病人的感染絲毫未見好轉(zhuǎn)。取來病人的尿樣培養(yǎng)后，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種肺炎克雷伯氏菌，這株細(xì)菌對多種抗生素耐藥。

這就是令全世界風(fēng)聲鶴唳的超級耐藥菌初次登場，并通過細(xì)菌體內(nèi)攜帶遺傳物質(zhì)的載體——質(zhì)粒，傳播耐藥性。英國的沃爾什教授在《抗菌物和化學(xué)療法》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于超級耐藥菌耐藥機(jī)制的研究文章，在論文結(jié)尾處，沃爾什教授警告說：“在一個(gè)抗生素處方濫發(fā)的國家（印度），人們必須警惕這種質(zhì)粒的快速傳播。”

事實(shí)很快印證了沃爾什教授的預(yù)言。短短一年，超級耐藥菌便漂洋過海、四面開花，出現(xiàn)在英國、美國、澳大利亞、以色列、巴西、希臘等國家，甚至連中國香港也傳來了魅影曾經(jīng)現(xiàn)身的醫(yī)療記錄。

抗生素濫用導(dǎo)致的后果觸目驚心，雖然新的耐藥細(xì)菌產(chǎn)生只要短短的2年，但是，人類為了尋找治病救人的抗感染良方，卻在漫長的黑暗時(shí)代摸索了幾個(gè)世紀(jì)。

在細(xì)菌獨(dú)步天下的黑暗時(shí)代，一個(gè)微不足道的傷口，足以導(dǎo)致一次致命的感染；一口不潔凈的水井，足以引發(fā)一場前所未有的瘟疫。人們對這些致病的細(xì)菌，幾乎一無所知。

1791年12月5日，距離圣誕節(jié)還有20天，音樂史上偉大的天才音樂家莫扎特被病魔擊倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人間。那個(gè)冬天的維也納城，許多年輕男子死于與浮腫相關(guān)的疾病，莫扎特也不例外。在官方登記簿上，死亡原因?qū)懼鞍l(fā)燒和皮疹”。莫扎特到底患有什么疾?。克劳龅恼嫦嗑烤故鞘裁?？

2009年，美國《內(nèi)科學(xué)年鑒》刊發(fā)了荷蘭、奧地利與英國學(xué)者的研究報(bào)告，人們才得知一個(gè)驚人的結(jié)論：莫扎特可能死于鏈球菌感染引發(fā)的腎衰竭。

大自然用隱晦的方式向人類提示著她的秘密。無數(shù)探索者夜以繼日地研究，希望能找到征服感染的方法。

在華夏大地上很早就已經(jīng)開始用麥曲治療消化系統(tǒng)疾病。而近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗麥子上的“紅米霉”，說明中國古人早已用微生物及其產(chǎn)物治療疾病。

在人類和致病微生物的角力中，中國宋朝時(shí)發(fā)明的人痘，在預(yù)防疾病的疫苗領(lǐng)域留下了濃墨重彩的一筆。把天花病人愈后的痂皮被磨成粉，用一根銀管吹入被接種者的鼻子，這種簡便宜行的方法，開創(chuàng)了世界主動(dòng)免疫的先河。數(shù)百年后的1796年，英國醫(yī)生愛德華·詹納發(fā)明了牛痘，得益于疫苗，人類第一次消滅了一種傳染病——天花。1879年，法國科學(xué)家路易·巴斯德第一次針對一種細(xì)菌發(fā)明了疫苗，這就是減毒霍亂疫苗，此后，炭疽疫苗、傷寒疫苗等相繼問世。

盡管疫苗已問世，但直到20世紀(jì)，基于列文虎克、科赫和巴斯德的偉大成就，人們才認(rèn)識(shí)到感染的元兇是各種各樣的微生物。細(xì)菌、病毒、真菌、放線菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體，微生物家族成員眾多，幾乎占據(jù)了世界的各個(gè)角落，而其中傳播力極強(qiáng)的致病微生物對人類來說不啻于一場災(zāi)難。

可怕的疾病終于在19世紀(jì)末和20世紀(jì)初形成了世界大流行。直到德國科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）實(shí)驗(yàn)到第606種化合物，這才發(fā)現(xiàn)了對梅毒螺旋體具有極強(qiáng)殺傷作用的化合物砷凡納明，這種藥物后來在市場上被稱為灑爾佛散（Salvarsan），簡稱606。

令人遺憾的是，606只對螺旋體起作用，至于其他微生物，人們只能另想辦法。20年后，機(jī)會(huì)終于再次降臨。

1928年9月28日一個(gè)普通的星期五。英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明一直在研究威脅人類健康的葡萄球菌，就在這個(gè)早上，在查看因放暑假而放置在一旁的培養(yǎng)皿時(shí)，他無意中發(fā)現(xiàn)，一只未經(jīng)刷洗的培養(yǎng)皿中長出了霉菌。使弗萊明感到驚訝的是，霉菌的周圍似乎有一個(gè)禁區(qū)，原本生長在周圍的葡萄球菌落發(fā)生了部分溶解。

于是他將霉菌分泌的液體收集起來，稀釋不同倍數(shù)，放到金葡菌的培養(yǎng)皿中。這種“霉菌液”稀釋至800倍以上的時(shí)候，仍可以將金葡菌全部消滅。而這個(gè)霉菌就是青霉菌。

弗萊明的“青霉素”，后來成為了人類戰(zhàn)勝病菌最神奇的武器。1929年，弗萊明將他的重大發(fā)現(xiàn)寫成論文發(fā)表在《英國實(shí)驗(yàn)病理學(xué)期刊》上。遺憾的是，青霉素并沒有引起科學(xué)家們的興趣，因?yàn)槟菚r(shí)，整個(gè)醫(yī)學(xué)界正在關(guān)注磺胺藥物的研究。

在抗生素被發(fā)現(xiàn)之前，人們依靠另一種藥物磺胺化合物，來治療身體炎癥與感染?；前坊衔锸且活愑兄嗨平Y(jié)構(gòu)的化合物的總稱。也許是因?yàn)榈谝淮问澜绱髴?zhàn)給德國帶來的巨大創(chuàng)傷，德國化工巨頭法本公司意識(shí)到磺胺化合物可能蘊(yùn)藏著巨大的軍事和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，開始了磺胺的專項(xiàng)研究。

1932年，多馬克將目標(biāo)對準(zhǔn)了磺胺化合物中的百浪多息。研究人員發(fā)現(xiàn)，百浪多息不僅能控制丹毒等疾病，還能治療一戰(zhàn)戰(zhàn)場上最兇惡的殺手——葡萄球菌敗血癥。

這個(gè)神奇的藥物，將感染死亡率由25%降至4.7%。

1935年，多馬克公布了研究成果，后續(xù)臨床研究表明，磺胺具有廣泛的抗菌范圍，能控制一系列細(xì)菌導(dǎo)致的感染性疾病。

在征服致病菌的戰(zhàn)斗年表上，多馬克的發(fā)現(xiàn)意味著，人類對致病菌的第一波攻擊已經(jīng)開始了。

采訪 肖飛 教授（《康復(fù)·生命新知》采編總監(jiān)）：

“1936年，當(dāng)時(shí)美國的總統(tǒng)羅斯福，他有一個(gè)22歲的兒子，不幸感染了鏈球菌，這個(gè)時(shí)候白宮的醫(yī)生束手無策。他在征求總統(tǒng)夫人意見后，白宮的醫(yī)生將磺胺藥緩慢的注射到小羅斯福的體內(nèi)，第二天小羅斯福出現(xiàn)了康復(fù)的跡象，第三天幾乎完全恢復(fù)了健康。這時(shí)候紐約時(shí)報(bào)做了大篇幅的報(bào)道，題目為'神奇的藥物挽救了總統(tǒng)兒子的生命’。”

一時(shí)間，成千上萬噸各種劑型的磺胺藥物瘋狂地涌入醫(yī)療市場。作為人類歷史上首次出現(xiàn)的抗菌利器，磺胺的確未負(fù)眾望，一次次地將垂死的感染病人從死亡邊緣搶救回來。無論是醫(yī)生還是患者，都因這劑萬能藥的神跡而瘋狂。

然而，人類很快因自己的貪婪和愚昧受到了懲罰。1937年，美國爆發(fā)了磺胺的集體中毒事件，直接死亡人數(shù)過百。這種磺胺藥物由美國田納西州一家生產(chǎn)獸藥的小工廠所生產(chǎn)，為了更易于兒童服用，磺胺藥物被溶于二甘醇中制成甜的液體，命名為磺胺酏劑（Elixir of Sulfanilamide），銷往各地。但是該公司沒有檢測溶劑及終產(chǎn)物的毒性，幾周的時(shí)間里造成100多人死亡，其中大多數(shù)是兒童。這一事件觸怒了美國公眾和國會(huì)。1938年6月15日，羅斯福總統(tǒng)簽署了食品藥品化妝品法，要求藥品在進(jìn)入市場之前需先進(jìn)行安全性試驗(yàn)。更嚴(yán)重的是，耐磺胺菌種很快就出現(xiàn)了。磺胺曾經(jīng)炫目的光彩還是無法逆轉(zhuǎn)地暗淡了下去。

1939年9月，第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)。

德裔英籍生物化學(xué)家錢恩為躲避納粹對猶太人的迫害，來到了英國。獨(dú)具慧眼的他，從紛紜繁雜的資料中發(fā)現(xiàn)了10年前弗萊明青霉素實(shí)驗(yàn)的記錄，他敏銳地察覺到：這是一份可能拯救無數(shù)人性命的偉大發(fā)明，于是他找到了同在牛津大學(xué)工作的澳大利亞病理學(xué)家弗洛里，一起開始了對青霉素的重新研究。經(jīng)過大批科學(xué)家的通力合作以及無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)室研究，他們終于用冷凍干燥技術(shù)將青霉素分離、提純，并于1941年首次進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。

在美國基金會(huì)的資助下，青霉素的大批量生產(chǎn)成為現(xiàn)實(shí)，青霉素源源不斷地從制藥廠的流水線上產(chǎn)出。青霉素大規(guī)模應(yīng)用之初，多數(shù)醫(yī)生對它的藥效深表懷疑，仍習(xí)慣性地首選磺胺。1944年，盟軍在法國諾曼底登陸，青霉素救治了無數(shù)迎著德軍炮火登陸而負(fù)傷的盟軍士兵，從而一舉超越了磺胺的地位。一幅盟軍的宣傳畫在當(dāng)時(shí)廣為流傳，畫上寫著：感謝盤尼西林，它讓傷兵安然返家。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩被共同授予了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

短短幾十年里，無數(shù)科學(xué)家投身于細(xì)菌學(xué)的研究中。盡管青霉素對多種革蘭氏陽性、陰性菌有效，然而它卻對結(jié)核桿菌無可奈何。曙光出現(xiàn)在1942年，美國微生物學(xué)家塞爾曼·瓦克斯曼從放線菌中分離出了鏈霉素，給結(jié)核病人帶來了福音，成為人類抗傳染病史上的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。瓦克斯曼也因此獲得1952年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，成為被人們懷念的抗生素元?jiǎng)字弧?/span>

以鏈霉素的發(fā)現(xiàn)為起點(diǎn)，科學(xué)家們從放線菌中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新霉素、土霉素、紅霉素和四環(huán)素。1961年以后，大量半合成的頭孢菌素不斷出現(xiàn)，臨床療效也更為突出。20世紀(jì)80年代后期，吡哌酸、氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等人工合成的喹諾酮類抗菌藥物迅速發(fā)展，并被廣泛用于臨床各種感染。而且，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抗生素作用廣泛，除了抗菌外還可抗腫瘤、抗病毒、抗原蟲和寄生蟲，也可以抑制人體的免疫反應(yīng)而被應(yīng)用于器官移植手術(shù)中。

但比抗生素發(fā)展更快的，是耐藥菌的進(jìn)化。

采訪 黃怡 教授：

“達(dá)爾文的進(jìn)化論確實(shí)是非常非常有道理，就是說我們?nèi)嗽谶M(jìn)化。人類進(jìn)化，微生物它也在進(jìn)化，而且說實(shí)在我們?nèi)祟愐聯(lián)Q代，10年20年甚至幾百年才能夠有更新的進(jìn)化，而這些微生物的進(jìn)化，它只要幾個(gè)小時(shí)、幾天就完成了。”

細(xì)菌分裂繁殖的過程就像工廠的大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品成千上億，其中會(huì)產(chǎn)生部分基因變異的“適應(yīng)者”。當(dāng)病人長期使用抗生素后，敏感細(xì)菌被殺死，剩下的“適應(yīng)者”就成為耐藥細(xì)菌。當(dāng)耐藥菌和藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，許多原本對人類并無大害的普通細(xì)菌開始演化為難以消滅的“超級細(xì)菌”。細(xì)菌耐藥一旦形成，不論感染在哪一個(gè)人身上，抗生素都不再能殺滅或抑制它們。

采訪 黃怡 教授：

“我還真的會(huì)診過這種病人，就是活生生的看著我該用的藥，能想的藥就很少。兩聯(lián)三聯(lián)用上去都沒效的這種，看著就覺得醫(yī)生特?zé)o奈，就知道敵人是誰，我就沒有武器對付它，這種情況真的有?！?/span>

毫無疑問，只要有抗生素出現(xiàn)的地方，就會(huì)有耐藥菌出現(xiàn)，而濫用抗生素的地方更容易產(chǎn)生耐藥性。

2011年，加拿大研究人員從距今3萬多年前的古地質(zhì)層土壤樣本中分離出了包括放線菌在內(nèi)的多種古細(xì)菌菌種，從它們的DNA中分離出了抗藥基因，包括針對青霉素、四環(huán)素和萬古霉素的基因，首次證明了抗藥性是一種自然現(xiàn)象，在臨床運(yùn)用抗生素帶來的選擇性壓力出現(xiàn)之前就存在。

在細(xì)菌進(jìn)化的過程中，抗藥性與天然抗生素一直維持一種共同進(jìn)化的模式，在抗生素帶來的進(jìn)化壓力下，抗藥菌株隨時(shí)會(huì)脫穎而出，沒有哪種抗生素會(huì)永遠(yuǎn)有效。

扼制這種勢頭，還有一個(gè)更隱蔽的領(lǐng)域需要關(guān)注：畜牧養(yǎng)殖業(yè)。

采訪 李德發(fā) 院士（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教授）：

“關(guān)于抗菌素為什么要使用呢?在養(yǎng)豬業(yè)里面，要使豬能控制它的疾病，增加它的免疫力，那么它身體健壯了，長得才會(huì)好。所以從一開始有飼料工業(yè)發(fā)展，飼料里面就使用抗菌素?！?/span>

早在20世紀(jì)40年代左右，科學(xué)家們就認(rèn)識(shí)到抗生素有助于動(dòng)物生長，在農(nóng)場，持續(xù)地給予牲畜多種抗生素，可使牲畜只要較少地進(jìn)食就可迅速增重，并且抗生素給予得越早，這一效果就越明顯。

采訪 李德發(fā) 院士：

“但是抗菌素種類很多，有些確實(shí)是不好。飼料的安全是國家和全民，和我們科學(xué)家共同關(guān)注的一個(gè)大問題?！?/span>

給予牲畜抗生素促長的做法飽受社會(huì)詬病。2006年，歐洲明令禁止了該行為。

在我國很多居民家里，抗生素成為常備藥，一有身體不適，先吃幾粒消炎藥再說，而被稱為消炎藥的往往是頭孢霉素、阿莫西林等抗生素。數(shù)據(jù)顯示：中國年人均消費(fèi)抗生素原料藥約為138克；在中國住院患者中，外科患者使用比例居高不下。而真正需要使用抗生素的病人還不到20%。

采訪 黃怡 教授：

“也是希望能夠給老百姓有個(gè)科普，就讓他們意識(shí)到這個(gè)抗菌藥物不是維生素，不能隨便用，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下才會(huì)用，我覺得這是要一個(gè)全民意識(shí)的提高?！?/span>

2012年8月1日起，中國衛(wèi)生部正式實(shí)施《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，這部被稱為“史上最嚴(yán)限抗令”將建立抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理制度，加大對不合理用藥現(xiàn)象的干預(yù)力度，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制。

采訪 高福 院士：

“這個(gè)對抗生素的耐藥情況的監(jiān)測和我們對這個(gè)整個(gè)傳染病的監(jiān)測是一樣的。就說我們國家2003年以后建起了全國傳染病監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)呢是非常有效的，我們對任何發(fā)生一個(gè)新的傳染病，任何出現(xiàn)的一些新的這個(gè)耐藥菌，我們的這個(gè)網(wǎng)都在我們網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)，都可以從醫(yī)院從地方報(bào)到我們這個(gè)CDC，所以我們都掌握這個(gè)情報(bào)，都是一個(gè)很好的這么一個(gè)大數(shù)據(jù)。”

抗生素耐藥也是世界衛(wèi)生組織重點(diǎn)關(guān)注的問題，并不斷嘗試多種舉措以驅(qū)散這一籠罩全球的陰云。在第六十八屆世界衛(wèi)生大會(huì)（World Health Assembly）上，《抗微生物藥物耐藥性全球行動(dòng)計(jì)劃》 簽署，旨在應(yīng)對抗微生物藥物耐藥性問題，包括抗生素耐藥性這一最緊迫的耐藥趨勢。2016年，第71屆聯(lián)合國大會(huì)在紐約召開高級別峰會(huì)，各國首腦承諾將協(xié)調(diào)多部門共同解決抗微生物藥物耐藥性的根本原因，尤其是人類衛(wèi)生、動(dòng)物衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)部門。

此外，世界衛(wèi)生組織已與被忽視疾病藥物行動(dòng)聯(lián)合提出 “全球抗生素研究與開發(fā)伙伴關(guān)系” 倡議，鼓勵(lì)通過國家、機(jī)構(gòu)及企業(yè)間的伙伴關(guān)系進(jìn)行研究和開發(fā)。到2023年的合作目標(biāo)是，通過改進(jìn)現(xiàn)有抗生素和加速引入新的抗生素藥物。

細(xì)菌耐藥成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，加強(qiáng)抗生素管理，減緩細(xì)菌耐藥成為全球共同關(guān)注的、緊迫的工作任務(wù)之一。隨之，中國14個(gè)政府部門聯(lián)合發(fā)布了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃（2016—2020）》，讓社會(huì)公眾更負(fù)責(zé)任地尋求抗菌藥物治療，讓醫(yī)務(wù)人員更負(fù)責(zé)任地開具抗菌藥物處方。

抗生素的歷史不過90多年，而細(xì)菌在地球上已存在了幾十億年?？股刈屓祟悢[脫病痛，見證奇跡。但超級細(xì)菌的頻現(xiàn)，新型抗生素研發(fā)后繼乏力等問題，又將人類置于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的困境。抗生素這把雙刃劍始終高懸在人類的頭頂，人類與細(xì)菌的戰(zhàn)斗還將繼續(xù)，與微生物共生存的故事還在譜寫。

本文內(nèi)容來自于科教片《探秘抗生素》，該片由中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部、中央電視臺(tái)科教頻道、上海哥特網(wǎng)絡(luò)技術(shù)有限公司合作完成，此片沿抗生素發(fā)展軌跡，描繪了人類抗擊感染中無助、悲傷、興奮、沮喪、無策、反思、行動(dòng)的精彩畫卷。2019年2月18日晚22:31分，該片在中央電視臺(tái)科教頻道（CCTV-10）播出。