由ADV引起的低磷血癥性骨軟化癥和腎范可尼綜合征？

醫(yī)學(xué)abeycd 2021-09-15

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病例作者：山東省濰坊市人民醫(yī)院馮劍

背景

慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染影響全球2.57億人^[1]，已成為最常見的傳染病之一，也是全球肝臟相關(guān)死亡的主要原因。此外，慢性HBV診療指南指出，長期使用某些抗 HBV 藥物治療的患者腎功能受損和骨密度降低^[2]。阿德福韋酯 (ADV) 是一種口服生物可利用的阿德福韋前體，用于治療慢性乙型肝炎。60 mg/d -120 mg/d的高劑量ADV治療具有腎毒性并與腎功能不全發(fā)生率顯著相關(guān)，據(jù)研究，每天10 mg低劑量ADV是安全的 ^[3]。但近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，長期使用低劑量ADV會導(dǎo)致近端腎小管功能障礙，尤其是在東亞人群中^[4-8]。范可尼綜合征（Fanconi syndrome，F(xiàn)S）自1931年由瑞士兒科醫(yī)生范可尼首次報道，近年發(fā)現(xiàn)得越來越多，特征是近端小管復(fù)合性轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，導(dǎo)致腎性糖尿、腎性有機(jī)酸尿、腎小管性蛋白尿、近端腎小管酸中毒、尿磷酸鹽及電解質(zhì)丟失等，由此引起低磷血癥、低鈣血癥、脫水、骨質(zhì)疏松等癥狀^[9]。骨軟化癥是一種以骨礦化障礙為特征的代謝性骨病，通常表現(xiàn)為肌肉無力、骨痛、疲勞和假性骨折以及電解質(zhì)異常和低骨量^[9]。ADV導(dǎo)致FS，進(jìn)而導(dǎo)致骨軟化癥的情況在臨床中不再少見，因為大家對此病缺乏了解而導(dǎo)致的誤診、漏診、延遲診斷也不少見。

病例資料

患者女性，57歲，2008年查出慢性乙肝后即開始服用阿德福韋酯每日10 mg，曾經(jīng)在2011年6月和2012年4月因為慢性乙肝急性發(fā)作住院治療，效果好，出院后一直服用阿德福韋酯，未再出現(xiàn)肝功異常。2016年開始出現(xiàn)乏力，行走距離縮短，易勞累等，后漸出現(xiàn)腰酸背痛。間斷就診于感染科，按照醫(yī)師醫(yī)囑定期復(fù)查肝功、腎功、乙肝病毒DNA等檢查，僅發(fā)現(xiàn)堿磷酶增高，肌酐正常高限，其他未見異常（未查尿常規(guī)、血磷、骨密度等）。2020年5月因乏力、腰酸背痛等癥狀逐漸加重至骨質(zhì)疏松門診就診，骨密度檢測示未見明顯骨折，腰椎T值-3.4，股骨頸T值-3.9，并進(jìn)行血液及尿液檢查，結(jié)果見下表：

表1: 2020.5化驗檢查結(jié)果

近10年來的肝功、腎功等生化指標(biāo)，做圖如下：

圖1：10年來肝功三酶的不同變化

圖2：8年來腎功各項指標(biāo)的不同變化

圖3：腰椎骨密度

圖4：髖部骨密度

圖5：脊柱骨折評估

表2：治療前后各項指標(biāo)變化

表3：雙能X線骨密度結(jié)果（GE iDXA）

患者曾因慢性乙肝急性發(fā)作住院治療，圖1中可見三酶均明顯增高，治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，但堿磷酶仍呈進(jìn)行性增高，在10年期間由正常升至250U/l，三酶分離是其他疾病中很少見的。阿德福韋酯致腎小管功能損傷的腎功能變化特點是尿素氮正常，肌酐增高或正常高限，低尿酸血癥，與一般意義的腎功能不全三項指標(biāo)同等程度增高不同。本例經(jīng)抗HBV藥物治療方案（停用ADV，換用恩替卡韋）調(diào)整后，患者堿磷酶升高趨勢逆轉(zhuǎn)并逐漸下降，1個月后骨痛開始緩解，2月后消失，行走能力明顯提高。停用ADV后1年3個月的隨訪期間，患者血磷恢復(fù)正常，肌酐水平下降，尿蛋白消失，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)也有明顯變化，骨密度有顯著提高（表2、3）。停用 ADV 后觀察到的臨床癥狀及實驗室改善進(jìn)一步支持了ADV誘導(dǎo)的低磷骨軟化癥和腎功能損害的診斷。

討論和結(jié)論

盡管臨床研究表明每天10 mg的ADV通常耐受性良好，沒有近端腎小管功能障礙的證據(jù)，但我們的案例和其他研究表明，ADV引起的低磷血癥性骨軟化癥和腎范可尼綜合征的實際發(fā)生率可能比以前要高。本文報道一例由ADV引起的腎和骨損傷誤診為骨科疾病的病例，在患者就醫(yī)的整個過程中，骨科和傳染科醫(yī)生對抗HBV藥物不良反應(yīng)的不熟悉是導(dǎo)致患者長期服用該藥物和出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要原因。在ADV致低磷骨軟化病例報道中，所有的病例均有2個特征：堿磷酶進(jìn)行性增高，與肝功能其他酶水平分離；低尿酸血癥，與腎功能其他2項指標(biāo)分離。本例出現(xiàn)了90%以上病例都會出現(xiàn)的低磷血癥、堿磷酶增高、低尿酸血癥、蛋白尿，并有骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)明顯升高^[9,10]，但沒有出現(xiàn)肌酐升高的現(xiàn)象，也沒有尿糖，這可能預(yù)示了本例患者腎功預(yù)后較好?？共《舅幬镏械暮塑疹惸孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑是范可尼綜合征的主要原因，可能是由于這些藥物被近端小管細(xì)胞高水平攝取^[11]，從而導(dǎo)致腎近端腎小管中毒的發(fā)生率較高。雖然尚不完全清楚ADV 腎毒性的機(jī)制，但有人提出了一種可能的藥物誘導(dǎo)范可尼綜合征假說^[12]，陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（HOAT-1）已被證明可介導(dǎo)ADV從血液進(jìn)入近端腎小管細(xì)胞的主動攝取^[13]。由于腎毒性，阿德福韋和西多福韋的臨床使用受到限制，腎毒性較小的新藥如替諾福韋和恩替卡韋，現(xiàn)在是乙型肝炎感染的一線治療。阿德福韋的腎毒性具有時間和劑量依賴性，導(dǎo)致腎磷酸鹽消耗和骨軟化^[14]。骨軟化癥的疼痛從負(fù)重部位開始，然后蔓延到整個身體?？深A(yù)測腎損傷和范可尼綜合征的因素包括：年齡超過 40 歲、農(nóng)村環(huán)境、腎損傷、eGFR < 90 ml/min/1.73 m²、高血壓、糖尿病、肝硬化和 ADV 治療超過24個月^[15]。許多由低劑量阿德福韋（10 mg/d）引起的低磷骨軟化癥病例已有報道^[6-9]，尤其是在亞洲國家^[9，16-18]。

疾病評估和管理需要復(fù)雜的臨床決策，鼓勵多學(xué)科參與，以確保具有不同專業(yè)知識的一系列專業(yè)人員提供及時和適當(dāng)?shù)脑\療^[19]。MDT會議可以定義為患者的定期討論，包括來自不同學(xué)科的專業(yè)人士，例如內(nèi)、外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、病理學(xué)家、藥劑師和其他健康學(xué)科 ^[21]。

ADV長期服用（10 mg/d）的慢性乙型肝炎患者應(yīng)注意骨痛和腎功能，定期監(jiān)測血清ALP、血清磷、血清鈣水平、骨代謝標(biāo)志物等指標(biāo)。已有腎功能不全的患者應(yīng)提高監(jiān)測頻率。一旦懷疑有藥物不良反應(yīng)，必須立即停用ADV并進(jìn)行對癥治療，同時也需要對骨相關(guān)疾病和腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，以防止誤判，影響患者的診斷、治療和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

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