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病例一： 患者，男，68 歲，反復心慌、頭暈入院。糖尿病病史 10 年，規(guī)律監(jiān)測糖化血紅蛋白（HbA1c）結果正常。既往慢性貧血病史。 入院檢查：HbA1c 5.3%，空腹血糖 10.2 mmol/L，餐后 2 小時血糖 17.1 mmol/L；眼底檢查示糖尿病視網膜病變。 病例二： 患者，男，22 歲，口干、嘔吐、呼吸急促入院。平素飲用大量冰紅茶和果粒橙。 入院檢查：HbA1c 6.1%，隨機血糖 80 mmol/L。診斷為暴發(fā)性 1 型糖尿病、DKA。 糖化血紅蛋白的不足 糖尿病的傳統(tǒng)篩查與監(jiān)測指標主要包括指尖點血糖及 HbA1c，雖可提供重要信息，但在特定的臨床條件下仍顯不足。  文首病例一由于貧血干擾了 HbA1c 的檢測結果，病例二則是因為 HbA1c 對短期內的血糖急劇變化不敏感導致的。 因此臨床上需要采用其他指標來彌補 HbA1c 的不足。 GSP 與 GA 糖化血清蛋白（GSP）是血漿蛋白（約 70% 為白蛋白）非酶糖基化的產物，所形成的量與血糖濃度有關。由于白蛋白在血液中半衰期達 17 ~ 19 天，故 GSP 可反映機體近 2 ~ 3 周內的平均血糖濃度。 但由于 GSP 測定是總的糖化血漿蛋白質，易受蛋白濃度、膽紅素、乳糜等因素的影響。此外，血清中的一些成分也可發(fā)生非酶促反應，不同蛋白組分的非酶糖化反應率不一，均可影響 GSP 的測定。因此 GSP 逐漸被 GA 所取代。 糖化白蛋白（GA）是在 GSP 基礎上進行的定量測定，去除了血清白蛋白水平對檢測結果的影響，較 GSP 更為精確。由于白蛋白的糖基化反應速度為血紅蛋白的 4.5 倍，因此，當血糖變化時，GA 的變化速度較 HbA1c 更快。此外，由于白蛋白不存在于紅細胞內，故 GA 與紅細胞壽命和鐵代謝無關，在貧血患者、妊娠晚期孕婦中比 HbA1c 更準確。 《中國血糖監(jiān)測臨床應用指南（2015 年版）》強調，GA 水平應在糖尿病血糖監(jiān)測中逐漸得到推廣和使用。 隨著研究的日益深入，GA 在糖尿病篩查和輔助診斷、監(jiān)測降糖療效、評估患者預后中顯示出重要的臨床價值。 GA 與其他血糖指標的相關性 1. GA 與 FPG、2hPG、△PG 的相關性 GA 與 FPG、2hPG、△PG 以及 某些 CGM 參數間具有顯著相關性。研究發(fā)現(xiàn)，GA 與 T1DM 的血糖峰值相關，與 T2DM 的平均血糖相關，提示在評價 T1DM 和 T2DM 患者血糖漂移時，與 HbA1c 相比，GA 是更好的指標。 2. GA 與 HbA1c 的相關性 研究證實，GA 與 HbA1c 具有良好的相關性。 一項日本研究發(fā)現(xiàn) GA = 2.74 × HbA1c + 2.26，與 HbA1c 7.0% 對應的 GA 值為 21.4%。 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院分析了 2532 例包含正常糖耐量、糖調節(jié)受損及新診斷 T2DM 患者，得出 GA = 2.871 × HbA1c - 0.112，與 HbA1c 為 6.5% 所對應的 GA 值為 18.5%，HbA1c 為 7.0% 所對應的 GA 值為 20.0%。 進一步分析見到 HbA1c 每增加 1%，GA 約增加 2.87%。在血糖穩(wěn)定的情況下，臨床上可以用 HbA1c = GA/3 的簡易公式來初步推算 HbA1c 的水平。 有研究通過測定短期內 GA 水平推測服藥降糖藥 12 周后 HbA1c 水平，結果顯示應用降糖藥物 2 周后 GA 顯著下降，而 HbA1c 輕微下降，2 周內 GA 的變化（△GA2w)，與用藥前和用藥后 12 周 HbA1c 的變化（△HbA1c12w) 呈正相關。 基于此，作者認為可以基于 2 周的 GA 水平估算 12 周時 HbA1c 水平：HbA1c12w = HbA1c0w + △GA2w × 0.6。 GA 的臨床應用 近年來，對 GA 在血糖管理中的研究，主要是利用其反映相對短期血糖水平的特點，故在以下方面，具有臨床應用價值： 1. GA 與短期內血糖變化 《中國 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出 GA 對短期內血糖變化比 HbA1c 敏感。 ① 早期評價降糖療效：有研究顯示，T2DM 患者經降糖治療 2 周和 4 周后，GA 降幅顯著高于 HbA1c 降幅。另有研究表明，在治療 28 ~ 91 天時，HbA1c 下降速度加快。上述研究據證實，GA 是監(jiān)測中、短期血糖變化的敏感指標。 ② 輔助診斷暴發(fā)性 1 型糖尿?。‵T1DM）：起病急驟、血糖水平顯著升高而 HbA1c 正?；蜉p度升高是 FT1DM 的重要特征。研究表明，F(xiàn)T1DM 患者 GA 的升高幅度大于 HbA1c，GA/HbA1c 比值 > 3.2 可有效識別 FT1DM 。 ③ 鑒別應激性高血糖：GA 可輔助鑒別急性應激如外傷、感染及急性心腦血管事件所導致的應激性高血糖，GA 和 HbA1c 聯(lián)合測定有助于判斷高血糖的持續(xù)時間，可作為既往是否患有糖尿病的輔助檢測方法。 2、GA 與糖尿病的篩查和診斷 GA 可應用于糖尿病篩查，其切點尚有待進一步研究以明確。 臺灣一項研究發(fā)現(xiàn)，以 GA ≥ 17% 診斷糖尿病和 GA < 14% 排除糖尿病的敏感度為 83.3%。 另有研究，以 OGTT 為金標準，GA 識別糖尿病的最佳切點為 17.1%，敏感度為 76.82%，GA ≥ 17.1% 聯(lián)合 FPG ≥ 6.1 mmol/L 能在特異度無明顯變化的情況下，進一步提高敏感度達 92.05%，GA ≥ 17.1% 聯(lián)合 HbA1c 可將其診斷敏感度提升至 94%。 3. GA 與 GDM GA 不受鐵蛋白代謝的干擾且對短期內血糖的變化比較敏感，目前已有國內外研究將 GA 用于妊娠期糖代謝的評估指標，且有研究發(fā)現(xiàn) GA 水平與妊娠結局關系密切。 糖代謝評估：研究顯示，GDM 患者中，GA 與 FPG、餐后血糖的相關性較 HbA1c 更強。日本學者提出妊娠期 GA 的正常范圍為 11.5 ~ 15.7%，且隨著孕周增大和孕婦體重上升而顯著下降。國內研究有類似結論，提出在妊娠中期將 10.9 ~ 15.3% 作為 GA 的正常參考范圍。 新生兒結局：GA 水平與巨大兒（出生體重 ≥ 4000 g）發(fā)生風險相關，在妊娠 24-28 周且 GA ≥ 14. 0%、妊娠 36 ~ 38 周且 GA ≥ 12. 0% 的孕婦中，分娩巨大兒的風險顯著升高。還有研究表明，GA 與嬰兒并發(fā)癥（新生兒低血糖、低血鈣、紅細胞增多癥等）呈顯著正相關。 產后早期篩查：我國的研究顯示，GA 篩查產后糖代謝異常的切點在 12.7%，篩查產后糖尿病的切點在 13.03%。 4. GA 與糖尿病慢性并發(fā)癥 在糖尿病患者的高糖環(huán)境中，生物分子（蛋白質、脂質）生成糖基化終末產物（AGE），眾多研究提示 AGE 與糖尿病血管并發(fā)癥密切相關。GA 具有與 AGE 相類似的功能，對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險有一定預測價值。 微血管并發(fā)癥 一項前瞻性隊列研究顯示，GA 與 DR、CKD 有相關性，在預測 DR、CKD 風險方面，GA 與 HbA1c 作用相似。 DR：Amodori-GA 通過與 miR-124 相關的機制誘導視網膜小膠質細胞的活化和炎癥。 一項對 T2DM 患者進行了 5 年回顧性研究，發(fā)現(xiàn) GA 與 DR 進展有顯著的獨立相關性，研究認為，GA 可用于預測 T2DM 患者 DR 的進展。在 T1DM 視網膜病變的進展中，女性視網膜病變增加以及血糖控制不佳均與 GA 水平升高有關。 CKD：研究發(fā)現(xiàn)，GA 可能通過減少腎小球系膜細胞形成和增加系膜基質擴張而促進腎小球硬化；增加 GA 的表達，可加速蛋白尿和腎小球動脈硬化的形成。 有研究對 157 例 1 型糖尿病患者進行為期平均 2.8 年的隨訪，每 3 ~ 6 個月測定一次 HbA1c 及 GA 水平，在糖尿病腎病進展組 GA 水平為 29.3%，未進展組的 GA 水平為 24.0%，提示 GA 是糖尿病腎臟病變進展的獨立影響因素，其預測價值要高于 HbAlc。 臨床研究證實，2 型糖尿病中 Cr 與 GA 呈負相關，但與 HbA1c 無顯著相關，表明 GA 水平可能是 2 型糖尿病合并腎功能不全的易測指標。 另一項研究表明，GA 相較 HbA1c 和隨機血糖對終末期糖尿病腎病患者的死亡風險與住院率可能具有更高的預測價值。 DPN：有關 GA 與 DPN 相關性研究較少，有研究顯示 GA 水平與 DPN 發(fā)生率有關。高水平的 GA 及其變異程度與糖尿病患者的自主神經病變程度相關，GA 平均水平為 18.5% 時，診斷自主神經病變的敏感度為 77.4%，特異度為 71.2%。 大血管病變 GA 可通過激活核因子-κB 和細胞外信號調節(jié)激酶/c-Fos/激活蛋白-1 通路，誘導單核細胞趨化蛋白-1 和 IL-6 等炎性相關基因表達，刺激平滑肌細胞增殖和遷移，增強單核細胞攝取氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細胞從而加快動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。 GA 與頸動脈內膜中層厚度呈正相關，對 T2DM 患者頸動脈硬化的發(fā)生有預測作用。 國內的研究見到 GA 是 T2DM 人群 CAD 的獨立危險因素，GA ≥ 19% 可作為 T2DM 患者 CAD 的獨立危險因素，GA ≥ 21% 提示 3 支冠狀動脈血管病變。 此外，GA ≥ 20% 預測冠心病和冠狀動脈 3 支病變的能力優(yōu)于 HbA1c ≥ 7%，GA 是高血糖人群中 CAD 發(fā)病的獨立預測因子。 5. GA 與其他疾病 胰島素自身免疫綜合征、胰島素瘤：有研究發(fā)現(xiàn)此類患者的 GA 和 GA/HbA1c 比值顯著升高，GA 與抗胰島素自身抗體呈正相關。 造血系統(tǒng)疾?。喝苎载氀獣r，紅細胞壽命縮短，缺鐵性貧血時紅細胞壽命延長，均可造成 HbAlc 水平與血糖真實水平不符。故對上述患者需考慮用 GA 替代 HbA1c 監(jiān)測血糖控制情況。 GA 與 HbA1c 聯(lián)合測定 GA 與 HbA1c 聯(lián)合測定可判斷高血糖的持續(xù)時間。一般情況下，HbA1c 高而 GA 正常一般常見于治療初期，說明過去血糖控制不良，但近期 2 ~ 3 周血糖控制良好；HbA1c 正常 GA 高值則說明過去 2 個月左右血糖控制良好，但近 2 ~ 3 周血糖出現(xiàn)失控，需要積極尋找原因。 GA/HbA1c 比值是近幾年被重視的一個血糖變化的指標。研究發(fā)現(xiàn) GA/HbA1c 比值的半衰期約為 9 天，比 GA 更短，GA/HbA1c 可能反映的是比 GA 更短的血糖控制。 GA/HbA1c 比值相關研究 血糖波動：無論 T1DM 還是 T2DM，GA/HbA1c 比值均與餐后血糖、MAGE 呈正相關，均能很好地反映血糖波動。研究顯示，GA/HbA1c 比值高于 2.8 的患者比低于 2.8 的患者短期血糖波動更大。 暴發(fā)性 1 型糖尿?。?/strong>有學者證實，以 GA/HbA1c ≥ 3.2 為切點，從初發(fā) T2DM 辨別出 FT1DM 的敏感度和特異度分別為 97% 和 98%。 胰島功能：國內外研究發(fā)現(xiàn)接受胰島素治療的 T2DM 患者的GA/HbA1c 比值，顯著高于單純飲食控制或口服降糖藥治療的患者，接受胰島素治療的患者的 HOMA-β 顯著低于未使用胰島素的患者，提示 GA/HbA1c 比值與 HOMA-β 呈負相關。 慢性并發(fā)癥：研究表明，GA/HbA1c 比值與 T2DM 動脈粥樣硬化相關，與糖尿病微血管并發(fā)癥亦密切相關。GA/HbA1c 比值越高，T2DM 患者糖尿病視網膜病變的發(fā)生率越高，GA/HbA1c 比值與 HbA1c 相比，能更好地預測 T2DM 患者糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。 GA 的影響因素  GA 的局限性
總結 在臨床實踐中，GA 的應用價值被不斷挖掘。 現(xiàn)有證據表明，GA 與傳統(tǒng)指標如 FPG、HbA1c 聯(lián)用可明顯提高糖尿病的篩查與診斷效率，在 HbA1c 檢測受影響的情況下，GA 是評估平均血糖水平的客觀指標。 研究證實，GA 與血糖濃度和高血糖持續(xù)時間呈正相關，并可通過諸多途徑導致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但 GA 能否作為糖尿病慢性并發(fā)癥的預測指標，尚需更多的大規(guī)模臨床研究提供充分的循證醫(yī)學證據。 GA 作為治療并發(fā)癥干預的閾值有待未來開展深入研究予以確證。 |
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