作用機(jī)制及藥代藥動學(xué)特點

一、如何選擇注射時間

1.注射時間是否固定：德谷門冬雙胰島素注射液說明書中建議，IDegAsp可靈活變動胰島素的給藥時間，只要隨主餐給藥即可^［6］。在臨床研究中，主餐的定義一般是指攝入碳水化合物含量最高的一餐，即含有最大量面包、大米、土豆和面食的一餐^{［5， 12］}。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國T2DM患者中，單純餐后血糖升高患者的比例達(dá)50%^［13］；而接受口服降糖藥治療的中國T2DM患者餐后血糖的達(dá)標(biāo)率僅為53.4%^［14］。根據(jù)我國T2DM的特點，專家建議：（1）IDegAsp可隨主餐靈活給藥，但以規(guī)律用藥為佳。碳水化合物攝入量和餐后血糖水平可共同作為判定中國人主餐的參考因素。（2）對于依從性較差、生活不規(guī)律的患者，可建議其采用相對固定主餐來盡量維持血糖的平穩(wěn)，減少波動，并同時提高對治療的依從性。

2.遺漏注射的處理：IDegAsp治療過程中應(yīng)盡量避免遺漏注射。若忘記給藥，建議在當(dāng)天下一次主餐時補(bǔ)充所漏掉的劑量，此后恢復(fù)平時的給藥方案。對于每日只有一次主餐或遺漏注射后當(dāng)天無主餐（如遺漏了晚餐前注射）的患者，可在第二天按原治療計劃給藥，不得為了彌補(bǔ)遺漏劑量而額外給藥^［6］。

二、如何實施每日1次的IDegAsp治療方案

1.適用人群：（1）T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療3個月HbA_1c≥7.0%^［1］；（2）對于已使用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素每日1次治療的患者，若血糖仍控制不達(dá)標(biāo)且頻繁出現(xiàn)低血糖或患者不希望增加每日注射次數(shù)或需靈活注射時間^［15］。

2.使用劑量和滴定方案：（1）從10 U或0.1~0.2 U·kg?1·d?1開始，于主餐前注射IDegAsp，肥胖或HbA_1c>8.0%的患者可選擇更高劑量起始^{［1， 6］}。（2）起始后主要根據(jù)空腹血糖水平，調(diào)整給藥劑量直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。由于德谷胰島素每日注射后達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要48~72 h，因此在未達(dá)到穩(wěn)態(tài)之前不建議進(jìn)行劑量調(diào)整^{［11， 15, 16］}。（3）如果患者的體力活動增多、常規(guī)飲食改變或伴隨其他疾病，則需要相應(yīng)調(diào)整劑量^［6］。（4）推薦使用2-0-2簡易調(diào)節(jié)方案進(jìn)行IDegAsp劑量調(diào)節(jié)^{［11， 17, 18］}，即未達(dá)到目標(biāo)空腹血糖增加2 U、達(dá)到目標(biāo)則劑量不變、低于目標(biāo)值則減少2 U。（5）在臨床實踐中，可將空腹血糖值4.4~7.0 mmol/L設(shè)置為常規(guī)控制目標(biāo)范圍，并根據(jù)患者的具體情況個體化處理^［1］。

3.自我血糖監(jiān)測：自我血糖監(jiān)測是糖尿病管理的重要組成部分。使用每日1次的IDegAsp治療方案時應(yīng)定期進(jìn)行自我血糖監(jiān)測^{［11， 15］}。具體內(nèi)容包括：（1）初始應(yīng)用時，應(yīng)注意自我血糖監(jiān)測，患者應(yīng)至少每日監(jiān)測空腹血糖；（2）當(dāng)血糖控制不穩(wěn)定、低血糖發(fā)生的風(fēng)險有增高趨勢或需要重點控制高血糖時，每周監(jiān)測2次；（3）當(dāng)血糖控制平穩(wěn)且預(yù)計無血糖波動時，每周監(jiān)測1次；（4）如血糖波動大，特別是低血糖發(fā)生的頻率增加時，需要增加監(jiān)測頻率。

三、如何使用每日2次的IDegAsp治療方案

1.適用人群：根據(jù)患者的個體需求、每餐的碳水化合物含量、空腹血糖水平和每餐的餐后血糖增幅確定每日2次的IDegAsp治療方案。具體包括：（1）對于HbA_1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L同時伴明顯高血糖癥狀（包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降）的新診斷T2DM患者可考慮實施短期（2周至3個月）胰島素強(qiáng)化治療^［1］；（2）基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療3個月后HbA_1c≥7.0%，且患者出現(xiàn)≥2餐餐后血糖升高^{［12， 19, 20］}；（3）采用每日1或2次的預(yù)混胰島素治療，血糖未達(dá)標(biāo)且上調(diào)劑量后頻繁出現(xiàn)低血糖；（4）每日1次的IDegAsp治療日劑量達(dá)到0.5 U/kg或30~40 U，餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有兩次主餐時，可考慮拆分為每日2次注射^［1］；（5）基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合2~3針餐時胰島素治療且血糖控制平穩(wěn)時，在了解患者β細(xì)胞功能和治療意愿的前提下可轉(zhuǎn)為每日2次IDegAsp治療，可以減少注射次數(shù)。

2.使用劑量和滴定方案：德谷門冬雙胰島素注射液說明書建議，每日2次IDegAsp的給藥時間應(yīng)隨兩個主餐注射。兩主餐的選擇可基于患者個體化需求，而多數(shù)患者選擇早、晚餐前注射^{［5， 21］}。每日2次IDegAsp治療的患者根據(jù)兩主餐前血糖水平，每周調(diào)整給藥劑量直至餐前血糖達(dá)標(biāo)。每日2次IDegAsp的起始劑量、具體的劑量滴定方案和自我血糖監(jiān)測同每日1次IDegAsp方案。

3.目前尚無每日3次的IDegAsp治療的相關(guān)數(shù)據(jù)。

四、如何使用IDegAsp進(jìn)行強(qiáng)化治療

可基于病程、β細(xì)胞功能、血糖特點、血糖控制目標(biāo)、低血糖的發(fā)生風(fēng)險和患者依從性等因素進(jìn)行綜合判斷，決定IDegAsp強(qiáng)化治療方案。每日2次的IDegAsp治療方案與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合1~3針餐時胰島素方案降HbA_1c效果相當(dāng)，但注射次數(shù)和使用劑量均更少^［5］，且僅使用一種胰島素制劑可避免患者混淆兩種胰島素而導(dǎo)致注射錯誤，是相對容易操作的IDegAsp強(qiáng)化治療方案；對于病程長、β細(xì)胞功能差的患者，在遵循個體化原則的基礎(chǔ)上，酌情考慮采用每日1或2次的IDegAsp聯(lián)合餐時胰島素方案進(jìn)行強(qiáng)化治療^{［11, 12， 22, 23］}。

五、如何從其他方案轉(zhuǎn)換為IDegAsp治療

（一）基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為IDegAs

根據(jù)德谷門冬雙胰島素注射液說明書，每日1次的基礎(chǔ)胰島素治療，一般情況下，等劑量轉(zhuǎn)換為每日1次的IDegAsp治療，總劑量不變；超過每日1次的基礎(chǔ)胰島素治療患者，等劑量轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp治療，總劑量不變^［6］。

1.基礎(chǔ)胰島素劑量達(dá)到0.5 U·kg?1·d?1，血糖仍控制不佳的T2DM患者可考慮轉(zhuǎn)為IDegAsp治療^［11］。正在接受高劑量基礎(chǔ)胰島素治療且HbA_1c未達(dá)標(biāo)的患者，在轉(zhuǎn)換時傾向于將劑量拆分，轉(zhuǎn)為每日2次的IDegAsp治療。正在接受基礎(chǔ)胰島素治療，HbA_1c已達(dá)標(biāo)的患者（轉(zhuǎn)換的原因可能為低血糖或餐后血糖控制不佳），轉(zhuǎn)換時傾向于降低劑量（約20%），以降低低血糖風(fēng)險^［12］。

2.使用除德谷胰島素外的其他基礎(chǔ)胰島素存在夜間低血糖問題時，建議轉(zhuǎn)為IDegAsp治療^{［4， 11］}，在轉(zhuǎn)換胰島素時傾向于降低劑量（約20%），以降低低血糖風(fēng)險^［12］。

3.轉(zhuǎn)換時HbA_1c未達(dá)標(biāo)且處于較高水平，轉(zhuǎn)為IDegAsp治療時可適當(dāng)增加胰島素劑量^［12］。

4.改用IDegAsp期間及后續(xù)數(shù)周內(nèi)建議密切監(jiān)測血糖^［6］。

（二）院內(nèi)短期強(qiáng)化方案轉(zhuǎn)為IDegAsp

住院接受短期強(qiáng)化胰島素治療（基礎(chǔ)-餐時胰島素、持續(xù)皮下胰島素輸注）的患者，可根據(jù)為患者擬定的長期治療方案、胰島β細(xì)胞功能、血糖水平、胰島素使用劑量、基礎(chǔ)餐時胰島素比例和治療意愿等，決定是否調(diào)整為IDegAsp治療^［24］。糖尿病治療在轉(zhuǎn)換期間和隨后幾周內(nèi)密切監(jiān)測血糖水平^［6］。

1.基礎(chǔ)-餐時胰島素方案轉(zhuǎn)為IDegAsp：劑量的轉(zhuǎn)換基于個體需要進(jìn)行。通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量開始治療^［6］。基礎(chǔ)胰島素+1針餐時胰島素的患者，可考慮轉(zhuǎn)為每日1次的IDegAsp治療^［12］，通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量開始治療；基礎(chǔ)胰島素+2~3針餐時胰島素的患者，可考慮從每日2次的IDegAsp開始治療^［12］，通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量每日2次開始。

（1）對于采用基礎(chǔ)-餐時胰島素治療后仍需接受長期胰島素治療，且基礎(chǔ)-餐時胰島素治療期間餐時胰島素用量較少的患者，可考慮轉(zhuǎn)換為與原方案含相等基礎(chǔ)胰島素劑量的每日1次的IDegAsp治療。例如原基礎(chǔ)-餐時胰島素方案中含14 U基礎(chǔ)胰島素，則可轉(zhuǎn)換為20 U每日1次的IDegAsp方案（含14 U德谷胰島素和6 U門冬胰島素）聯(lián)合其他口服降糖藥或餐時胰島素治療。

（2）病程稍長、血糖水平較高、β細(xì)胞功能較差的患者可考慮轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp治療聯(lián)合口服降糖藥方案?？蓪⒃葝u素日劑量減少20%~30%，全天劑量可按照1∶1分配于兩次主餐前注射，并根據(jù)血糖進(jìn)一步調(diào)整劑量^［5, 6］；若控糖效果良好且胰島素總劑量不大，可進(jìn)一步調(diào)整為每日1次的IDegAsp治療。

（3）對于病程長、血糖水平高、β細(xì)胞功能很差的患者可考慮轉(zhuǎn)為每日1或2次的IDegAsp治療聯(lián)合餐時胰島素方案^{［11, 12， 22, 23］}。

2.持續(xù)皮下胰島素輸注轉(zhuǎn)為IDegAsp：目前尚缺乏持續(xù)皮下胰島素輸注轉(zhuǎn)為IDegAsp治療的數(shù)據(jù)，根據(jù)持續(xù)皮下胰島素輸注調(diào)整為每日2次預(yù)混胰島素治療的推薦，持續(xù)皮下胰島素輸注轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp，早餐前注射劑量=持續(xù)皮下胰島素輸注早餐前劑量+（6：00―18：00的基礎(chǔ)率）+持續(xù)皮下胰島素輸注午餐前劑量；晚餐前劑量=持續(xù)皮下胰島素輸注晚餐前劑量+（18：00―6：00的基礎(chǔ)率）^［25］。依臨床情況決定在此劑量基礎(chǔ)上減少10%~20%劑量。

（三）預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為IDegAsp

使用預(yù)混胰島素的患者，在充分調(diào)節(jié)劑量后血糖仍未達(dá)標(biāo)時可轉(zhuǎn)為IDegAsp治療。中國Ⅲ期注冊研究顯示，治療26周，每日2次的IDegAsp組與每日2次的預(yù)混胰島素組HbA_1c降幅相似；平均日劑量較每日2次的預(yù)混胰島素組低20%^［21］。

轉(zhuǎn)換方法如下：每日1次預(yù)混胰島素的患者，等劑量轉(zhuǎn)換為每日1次的IDegAsp，總劑量不變；每日>1次預(yù)混胰島素的患者，等劑量轉(zhuǎn)換為每日2次的IDegAsp，總劑量不變^［6］。

從預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為IDegAsp時，在綜合考慮患者的個體化情況后，部分患者（低血糖發(fā)生風(fēng)險高）的IDegAsp的起始劑量也可比之前的預(yù)混胰島素劑量降低10%~20%^{［8， 11, 12，21， 26］}。

六、IDegAsp能否與其他降糖藥物聯(lián)用

IDegAsp可單獨給藥，也可與口服降糖藥聯(lián)合使用，或與餐時胰島素聯(lián)合使用^［6］。在IDegAsp治療過程中，若空腹血糖水平滿意、但HbA_1c和餐后血糖仍未達(dá)標(biāo)，可添加降低餐后血糖的口服降糖藥或餐前注射餐時胰島素，或建議患者適當(dāng)減少該膳食中的碳水化合物攝入量^［12］。

在關(guān)于T2DM患者的所有IDegAsp臨床試驗中，均允許IDegAsp聯(lián)合使用二甲雙胍、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、吡格列酮或鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑等藥物^{［5， 15］}。在使用IDegAsp的基礎(chǔ)上需聯(lián)用鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑時，IDegAsp劑量應(yīng)降低10%~20%^［11］。與吡格列酮聯(lián)用時，如果出現(xiàn)心力衰竭、嚴(yán)重水腫和骨折應(yīng)停用吡格列酮^［6］。當(dāng)使用每日1次的IDegAsp治療時，如需與磺脲類藥物聯(lián)用，可適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量^［11］，二者不能在同餐給藥^［15］。當(dāng)使用每日2次的IDegAsp治療時，不建議與胰島素促泌劑聯(lián)用。

七、IDegAsp能否用于特殊人群

1.肝、腎功能不全患者：盡管尚未開展關(guān)于肝、腎功能損害對IDegAsp藥代動力學(xué)影響的臨床試驗，但已單獨檢測了肝、腎功能損害對其組分（德谷胰島素和門冬胰島素）的影響。研究發(fā)現(xiàn)，德谷胰島素和門冬胰島素在腎功能或肝功能損害患者和無損害個體中的藥代動力學(xué)特征相似^{［27, 28］}，低血糖等不良反應(yīng)頻率、類型和嚴(yán)重程度與一般人群不存在差異^［6］。

IDegAsp可用于肝、腎功能損害的T2DM患者，但對于此類患者應(yīng)注意：（1）應(yīng)強(qiáng)化血糖監(jiān)測，并根據(jù)個體情況調(diào)整劑量；（2）為避免低血糖發(fā)生，建議降低劑量并維持較高的目標(biāo)空腹血糖水平^［29］；（3）對于接受透析的患者，考慮到透析的方式和頻率，使用IDegAsp時應(yīng)更為謹(jǐn)慎^［11］。

2.老年患者：根據(jù)德谷門冬雙胰島素注射液說明書，IDegAsp的藥代動力學(xué)在老年患者與較年輕的成人患者之間未見任何與臨床有關(guān)的差異，可用于中國65歲及以上的T2DM患者。使用時應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，并根據(jù)個體情況調(diào)整胰島素劑量。針對2項Ⅲ期研究中對老年患者進(jìn)行的事后分析表明，與預(yù)混胰島素治療組相比，IDegAsp治療組的HbA_1c差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但空腹血糖水平顯著降低，平均每日總胰島素劑量也顯著減少；低血糖發(fā)生率未增加^［30］。

3.IDegAsp目前尚未在中國妊娠糖尿病患者以及兒童糖尿病患者中獲批適應(yīng)證。

4.不推薦以下情況使用IDegAsp：胰島素泵中使用；肌肉內(nèi)注射；靜脈注射^［6］。

一、IDegAsp低血糖的發(fā)生風(fēng)險

三項Ⅲ期研究（Onishi研究、Step by Step研究和中國注冊研究）均證實，與對照組相比（Onishi研究的對照組為甘精胰島素每日1次聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥、Step by Step研究的對照組為甘精胰島素每日1次+門冬胰島素每日1~3次聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥、中國注冊研究的對照組為每日2次預(yù)混胰島素），IDegAsp的確證性低血糖、夜間確證性低血糖的發(fā)生率無明顯差異或顯著降低^{［4, 5， 21］}。一項納入1 922例患者的薈萃分析顯示，在發(fā)生低血糖的情況下，德谷胰島素與甘精胰島素相比，在低血糖持續(xù)時間（分別為26.4、28.2 min）和恢復(fù)時間上（分別為34.2、32.4 min）差異無統(tǒng)計學(xué)意義^［31］。

二、IDegAsp對體重的影響

Onishi研究結(jié)束時，IDegAsp組與甘精胰島素組患者的平均體重變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義^［4］。Ⅲ期注冊研究Intensify Premix Ⅰ研究和Intensify All研究發(fā)現(xiàn)，IDegAsp組體重自基線至26周的變化顯著低于對照組或與對照組相似^{［26， 32］}。

綜上所述，IDegAsp可在一次注射中提供基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素，與基礎(chǔ)胰島素相比，血糖控制更優(yōu)且不增加低血糖風(fēng)險^［4］；與基礎(chǔ)-餐時給藥方案相比，在達(dá)到相當(dāng)療效的前提下低血糖風(fēng)險更低、注射次數(shù)和劑量更少^［5］。臨床證據(jù)支持在多種臨床場景下使用IDegAsp，并可用于胰島素的起始或強(qiáng)化治療。因此，我們建議將IDegAsp作為口服藥失效起始胰島素治療或需要胰島素強(qiáng)化治療患者的選擇之一。繼多項隨機(jī)對照試驗之后，反映實際臨床治療效果的IDegAsp真實世界研究已經(jīng)逐步展開，如日本RESILIENT研究和多國ARISE研究。期待未來有更多真實世界研究評估IDegAsp在中國臨床實際應(yīng)用中的安全性和療效。