生、制附子組配四逆湯治療腎陽虛證臨床研究

鄒雁寧，吳文笛，吳榮祖，許東云，李立紀(jì)，謝紅敏，王友蘭

昆明市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所 昆明市中醫(yī)醫(yī)院  昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

摘 要：目的：對生附子組配四逆 湯顆粒劑、制附片組配四逆湯顆粒劑及常規(guī)四逆湯湯劑3種中藥復(fù)方制劑進(jìn)行臨床療效對比研究。

方法：120 例腎陽虛患者隨機(jī)分成3組進(jìn)行臨床療效對比觀察。

結(jié)果：生附子組配組治愈率為7．5% ，顯效率為7O% ，有效率為22．5%，總有效率100%。制附片組配組顯效率為20%，有效率為8O%，總有效率為100% 。常規(guī)四逆湯湯劑組治愈率為2．5% ，顯效率為32．5%，有效率為55%，總有效率為9O% 。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理生附子組配組與制附子組配組、常規(guī)四逆湯湯劑組顯效率和有效率均有顯著性差異(P < O．05)，治愈率和總有效率則無顯著性差異。

結(jié)論：生附子組配組療效指標(biāo)優(yōu)于兩對照組，在驗(yàn)證《傷寒論》四逆湯的原創(chuàng)性及有效性的同時(shí)，為臨床治療危、重、急、疑難病種提供一種安全、穩(wěn)定、增效、優(yōu)質(zhì)、可控的回歸古原方配伍原貌的現(xiàn)代劑型。

四逆湯具有溫中祛寒，回陽救逆之功效，為臨床回陽救逆代表方。附子為方中君藥，其功效與藥理作用也是四逆湯藥效學(xué)指標(biāo)的集中代表，“生附子辛甘大熱，走而不守，徹 內(nèi)達(dá)外，浮多沉少，通行十二經(jīng)，作用峻猛，火性迅發(fā)，善逐人里之陰寒，挽復(fù)欲脫之元陽，故為回陽救逆之第一品，用于亡陽危急之證，??，炮附子辛散之力大減，溫?zé)嶂陨写?，呈微辛微苦，甘熱之特點(diǎn)，守多走少，作用溫而不烈，沉降入下焦，溫脾腎、補(bǔ)命火，主治腎陽不足，寒濕內(nèi)盛諸證，??為補(bǔ)命門真火之要藥”[1]。因附子顯著的回陽救逆藥效與伴隨的雙酯生物堿毒性難于把握，故臨床醫(yī)家在四逆湯的運(yùn)用上常常謹(jǐn)慎少用或不用，且運(yùn)用時(shí)多以市售制附片取代生附子組方。本所項(xiàng)目[''四逆湯”不同配伍藥效學(xué)對比研究]是昆明市科技局重點(diǎn)立項(xiàng)課題，采用生附子組配四逆湯，旨在遵循原方，在對生附子／制附片組配“四逆湯”進(jìn)行臨床療效對比研究的同時(shí)，為臨床提供減毒 、增效，克服傳統(tǒng)附片煎煮繁瑣、易于中毒的弊端的中醫(yī)急癥創(chuàng)新原方制劑。運(yùn)用生附子組配四逆湯顆粒劑、制附片組配四逆湯顆粒劑及常規(guī)四逆湯湯劑3種不同治療方法各4O 例進(jìn)行臨床療效對比研究 ，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1．1 一般資料本課題選擇門診和住院腎陽虛證患者共 120例，隨機(jī)分為生附子組配四逆湯顆粒劑組 4O 例、制附片組配四逆湯顆粒劑4O 例及常規(guī)四逆湯湯劑組 4o 例，3 組進(jìn)行臨床觀察，其中生附子組配組中男20例，女2O例；年齡 31~ 40歲5例，41~ 50歲1例，51～6O 歲14例，61～7O 歲12例，70歲以上8例，最小 31歲，最大 8O 歲，平均 55．5 歲。制附片組配組中男23 例，女 17 例；年齡 31～4O 歲4例，41～50歲3例，51~ 60 歲1O例，61~ 70歲12例，7O 歲以上11例，最小32歲，最大 8O歲，平均56歲。常規(guī)四逆湯湯劑組中男26 例，女14例；年齡31~ 40歲2 例，41～50歲4例，51～6O歲13例，61~70 歲18例，7O 歲以上 3 例，最小35歲，最大8O歲，平均57．5 歲。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[ ]擬定。

主證 ：腰膝酸軟，性欲減退，畏寒肢冷。次癥：精神痿靡，夜尿頻多，下肢浮腫，動(dòng)則氣促，發(fā)槁齒搖，舌淡苔白，脈沉遲無力。具備以上主癥2項(xiàng)，次癥 2項(xiàng)即可診斷為腎陽虛證。

1．3 納入觀察病例標(biāo)準(zhǔn) 符合腎陽虛中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1．4 排除病例標(biāo)準(zhǔn) (1)用藥前 3O 天內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥而進(jìn)行術(shù)者。(2)孕婦及準(zhǔn)備懷孕者、哺乳期婦女；(3)對試驗(yàn)藥物有禁忌的疾病。(4)酗酒或有其他不宜作藥物試驗(yàn)觀察者。(5)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幬镞^敏者；(6)精神病患者。(7)呼吸、肝、腎功能衰竭、重度心力衰竭、心功能Ⅳ級(jí)者。(8)冠心病急性心肌梗死。(9)痢疾、霍亂、全身性疾病、中毒、寄生蟲類感染、惡性腫瘤等引起的腹瀉。(10)合并重度哮喘、重度肺心病、重度高血壓、重度心肺功能不全、重度心律失常、肝腎和造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及嚴(yán)重并發(fā)肛腸疾病者；(11)病情危重，難以對藥物有效性和安全性作出確切評(píng)價(jià)者；(12)年齡在 18 歲以下或 8O 歲以上；(13)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

2 治療方法

2．1 生附子組配組  生附子、干姜、炙甘草按 比例3 ：2 ：3，煮提，濃縮，制備成顆粒劑，每袋 1O g，每次 1袋，1 d 2次，溫開水送服。30 d 為 1 個(gè)療程，療程結(jié)束判定療效。

2．2 制附片組配組 制附片、干姜、炙甘草按比例 3 ：2 ：3，煮提，濃縮，制備成顆粒劑，每袋 i0 g，每次 1袋，1 d 2 次，溫開水送服。30 d 為1個(gè)療程，療程結(jié)束判定療效。

2．3 常規(guī) 四逆湯湯劑組  制附片、千姜、炙甘草按比例3 ：2 ：3，每日1 劑，水煎，1 天2 次，溫服。30 d 為1個(gè)療程，療程結(jié)束判定療效。

3 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3．1 觀察指標(biāo)  (1)治療前后癥狀對比：腰膝酸軟、畏寒肢冷、精神萎糜、氣短喘促、胸痛胸悶、心悸、咯吐泡沫痰、腹痛喜溫喜按、腹瀉、水腫。(2)治療前后舌脈體征對比：舌象、脈象、肺部噦音、心功能分級(jí) 。(3)治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查對比：血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，電解質(zhì)，肝功能(A LT 、A ST 、血清膽紅素)，腎功能(肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率、cO 2結(jié)合率)，心電圖，心功能(CO 、EF)，胃鏡(部位、面積、分期、粘膜：充血、水腫、糜爛)，纖維結(jié)腸鏡檢查(黏膜：潰瘍、充血、水腫，分泌物、假息肉、結(jié)腸袋)。

3．2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 。檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性比較。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4．1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 》[2]。臨床治愈：臨床癥狀、體征均消失或基本消失；舌脈象實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀 、體征均有明顯改善 ，舌脈象明顯改善或恢復(fù)正常，心電圖恢復(fù)正常或大致正常，心功能進(jìn)步 1級(jí)，或胃鏡檢查潰瘍基本消失 ，仍有明顯炎癥，或結(jié)腸鏡檢查腸膜恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀、體征均有改善 ，舌脈象改善；心電圖 ST 段上移 0．05 M V 或倒置 T 波幅度減小 1／2，心功能進(jìn)步 1 級(jí)，或胃鏡見潰瘍面縮小 5O 以上，或結(jié)腸鏡見腸黏膜輕度炎癥及部分假息肉形成；無效：臨床癥狀、體征、舌脈、實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善。

4．2 治療結(jié)果

生附子組配組臨床治愈3 例，顯效28 例 ，有效 9 例，治愈率為 7．5％o，顯效率為7o% ，有效率為 22．5% ，總有效率為 100 。

制附片組配組顯效8 例，有效 32例，治愈率為 0，顯效率為20% ，有效率為80%，總有效率為100% 。

常規(guī)四逆湯湯劑組臨床治愈1例，顯效13例，有效22例，無效4例，治愈率為2．5％，顯效率為32．5% ，有效率為55% ，總有效率為 90%  。

生附子組配組與制附片組配組、常 四逆湯湯劑組顯效率和有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均有顯著性差異(P < O．05)；生附子組配組與制附片組配組、常規(guī)四逆湯湯劑組治愈率和總有效率統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無顯著性差異。

5 討論

腎陽虛證是由于人體素體陽虛、年高腎虧、房勞過度、久病傷腎等，使腎陽虧虛，機(jī)體失卻溫煦所表現(xiàn)的證候。證見腰膝酸軟、性欲減退、畏寒肢冷 、精神萎靡等癥，可見于胸痹、喘證、泄瀉 、虛勞、水腫等疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中冠心病、心力衰竭、哮喘、慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腎炎、慢性腎功能衰竭、。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等，均可有腎陽虛證候表現(xiàn)。久病遷延不愈或勞役傷腎，腎之真元虧損，氣失攝納致喘證發(fā)生，動(dòng)則喘甚；陽虛失于溫養(yǎng)，氣不化水 ，故面色蒼白，肢冷，水腫 ；心陽不足，鼓動(dòng)無力，心神失養(yǎng)，或腎陽虛衰不能制水或脾陽虛水飲內(nèi)停，水氣凌心，故見心悸；腎陽虛，不能鼓舞五臟之陽，心陽不振，氣血不暢，心脈阻滯 ，可見胸痹；年老體弱，腎陽不足，命火衰微，不能溫養(yǎng)脾胃，脾胃運(yùn)化失常，清濁不分，發(fā)生泄瀉。

四逆湯由炙甘草、生附子、干姜組成 ，本方既能溫壯腎陽，又能溫復(fù)脾陽，使先后天之陽互相資助，是回陽救逆的代表方劑。因其能主治少陰病四肢厥逆，故方名四逆?，F(xiàn)代藥理研究四逆湯在強(qiáng)心抗休克、抗心肌缺血、調(diào)節(jié)免疫功能、對垂休一腎上腺皮質(zhì)功能的影響等方面都顯示 良好的藥理活性。

附子是臨床常用的溫里祛寒中藥之一，干姜、附子大辛大熱，仲景用附子回陽救逆必用生者，與干姜作伍，取其回陽救逆之功。附子生用性烈善走，生發(fā)陽氣 ，通行十二經(jīng)而散祛陰霾，與干姜相配，生附子扶命門火溫下元，假三焦而暖五臟，于姜守中宮除寒濕，一走一守，通力合作，回陽救逆，誠非它藥之力所及。喻昌曰：“用附子、干姜以勝陰復(fù)陽，取飛騎突人重圍，搴旗樹幟，使既散之陽望而爭趨，頃之復(fù)去耳”l3j。又配伍炙甘草不僅能降低附子的毒性，更能加強(qiáng)姜附的溫陽作用，三者相輔相成 。

四逆湯的良好藥效雖被中醫(yī)界所公認(rèn)，然而考證古今臨床能擅用、活用該方而成就者仍屬少數(shù)，其原因在于對四逆湯中的主要藥物附子的藥理活性與毒性并存的風(fēng)險(xiǎn)多有顧忌。

清·鄭欽安“按四逆湯一方，乃回陽之主方也。世多畏懼，由其不知仲景立方之意也”¨4]?！秱摗匪哪鏈接蒙阶优c干姜、炙甘草組方發(fā)揮回陽救逆功效，現(xiàn)今是以制附片組配四逆湯，這是否會(huì)因附子在其炮制過程中為減毒而過度炮制導(dǎo)致有效藥性流失的弊端而影響全方回陽救逆功效?

 饒曼人指出：“(傳統(tǒng)炮制法)客觀使附子有效活性流失 81．3％；劉成基也認(rèn)為：“炮制附片中的烏頭堿類生物堿含量已減至呈現(xiàn)藥理活性閾值以下??中國產(chǎn)的附子一般有炮制過度的傾向”嘲。本所前期完成的云南省衛(wèi)生廳資助課題“附子傳統(tǒng)加工工藝的創(chuàng)新研究”，研制的附子顆粒劑 中雙酯生物堿低于《中國藥典》限量0．15 的標(biāo)準(zhǔn)，總堿含量為傳統(tǒng)加工附片的13 倍，有效地提高了附子的生物利用度，故在此減毒增效基礎(chǔ)上，立項(xiàng)“四逆湯不同配伍藥效學(xué)對比研究”課題 ，以證實(shí)古原方四逆湯與今用四逆湯之間的藥效功用差異。

本課題藥效學(xué)試驗(yàn)提示：通過生、制附片組配的四逆湯對垂體后葉素所致豚鼠離體心肌缺血及常壓下對小鼠耐缺氧和抗寒冷的影響顯示，生、制附片組配的四逆湯均能增加垂體后葉素所致豚鼠離體缺血心臟的冠脈流量，且生、制附片四逆湯之間在低劑量時(shí)在 1、5 r a in 時(shí)缺血心臟冠脈流量差異有非常顯著性意義，高劑量時(shí)在缺血后 1 m in 時(shí)差異有非常顯著性意義。另試驗(yàn)觀察生附子配伍四逆湯在增加垂體后葉素所致的缺血心臟的冠脈流量的同時(shí)，對心率無影響。

在小鼠耐寒冷能力、耐缺氧能力的實(shí)驗(yàn)提示，生、制附片組配的四逆湯均能提高小鼠耐寒冷及耐缺氧能力，然而生附子組配四逆湯優(yōu)于制附片組配四逆湯，且差異有顯著性意義。

臨床觀察結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)處理顯示：生附子組配組、制附片組配組、常規(guī)四逆湯湯劑組間顯效率，差異有顯著性意義(P< O．05)，這顯示生附子組配組療效指標(biāo)優(yōu)于兩對照組，充分說明仲景《傷寒論》四逆湯君藥用生附子而不用炮附子是有臨床實(shí)際意義的。

因此，本課題以生附子組配四逆湯與傳統(tǒng)制附片組配四逆湯圍繞回陽救逆相關(guān)藥效學(xué)指標(biāo)及臨床療效指標(biāo)作對比研究，驗(yàn)證了《傷寒論》四逆湯的原創(chuàng)性及有效性，在證實(shí)了“原方”各項(xiàng)比較指標(biāo)均優(yōu)于“今方”的同時(shí)，也為探索研究中醫(yī)經(jīng)典方標(biāo)示了一種思路即如何利用現(xiàn)代研究手段與古原方結(jié)合創(chuàng)造安全、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的方便劑型，滿足中醫(yī)臨床治療并充分發(fā)揮中醫(yī)特色，提高臨床療效，從而為中醫(yī)臨床針對危、重、急、疑難病種的辨證施治提供一種安全、穩(wěn)定、增效、優(yōu)質(zhì)、可控的回歸古原方配伍原貌的現(xiàn)代劑型。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊明，徐楚江，張為亮，等 ．炮附子的文獻(xiàn)探討[J]．中國中藥雜志，1994；19(11) ：6 64．

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部 ．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M ]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：385．

[3]喻昌．醫(yī)學(xué)法律[M ]．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002．

[4]鄭清安 ．醫(yī)理真?zhèn)?·卷二[M ]．北京：學(xué)苑出版社，2007．

[5]饒曼人 ．中西醫(yī)結(jié)合對烏頭、附子的研究[J]．江西中醫(yī)雜志，1961 ：l1．

[6]劉成基 ．國外中藥炮制研究口]．中藥材，1990，13(5)：25．