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CK注1：去年一次和神經(jīng)內(nèi)科一位師兄聊起糖尿病，說起神內(nèi)領(lǐng)域有人跨界提出3型糖尿病，其實就是阿爾茨海默癥的相關(guān)機制問題（見下圖）。在糖尿病分類中一直有1型、2型，而沒有3型、4型；但近年也有人將特殊類型糖尿病稱為3型，而特殊類型病因中，胰腺排在第三位，因此有將此類和胰腺疾病相關(guān)的糖尿病稱為3c型。其實這些命名都不是各指南共識所認可的說法。但胰腺疾病相關(guān)糖尿病也確實很重要，這一類放在特殊類型里面，可能導致其診治框架的特殊性無法體現(xiàn)；因此可能有必要進行進一步的規(guī)范； 臨床問題｜2021 外分泌胰腺疾病中糖尿病 診斷和分類 編譯：陳康 概念變遷和主要疾病實體 概述 胰腺由功能多樣的外分泌和內(nèi)分泌部分組成，獨特地起源于一個共同的祖細胞。外分泌和內(nèi)分泌胰腺之間的固有相互作用的一個表現(xiàn)是外分泌胰腺疾病中可以發(fā)生糖尿病。雖然在數(shù)量上與2型糖尿病患者相比相形見絀，但這類糖尿病是成人新發(fā)糖尿病中第二常見 (超過1型糖尿病)(Diabetes Care 2017 40 1486–1493)的糖尿病。在過去十年中，其患病率幾乎增加兩倍，預計其發(fā)病率將每年增長2.8%，到2050年將達到每10萬普通人口15.8例(Digestive and LiverDisease 2017 49 540–544; Clinical &Translational Gastroenterology 2020 11 e00251)。 此外，外分泌胰腺疾病中的糖尿病在許多方面與2型糖尿病不同，因此其本身就是一個有效分類。
另外，已出現(xiàn)關(guān)于此類糖尿病獨特病理生理學特征的數(shù)據(jù)，重要文獻如下：
盡管已積累了大量關(guān)于外分泌胰腺疾病中糖尿病的知識，但這類糖尿病的分類仍未跟上步伐。截止2019年，主要專業(yè)機構(gòu)（如1999和2019WHO，以及ADA等）發(fā)布的糖尿病診斷和分類臨床實踐指南在“其他特定類型的糖尿病”一節(jié)下僅包含100多詞的相關(guān)內(nèi)容，自20世紀90年代以來幾乎沒有變化：
1965年，世界衛(wèi)生組織公布第一個糖尿病分類(Diabetes Mellitus:Report of a WHO Expert Committee. Geneva: WorldHealth Organization, 1965)，之后的半個多世紀里，似乎將歸類為外分泌胰腺疾病的糖尿病在概念、范疇框架方面沒有取得任何進展。直到2017年，胃腸病領(lǐng)域的主要專業(yè)機構(gòu)(聯(lián)合歐洲胃腸病學會，United European Gastroenterology)的第一份指南才正式評估外分泌胰腺疾病中糖尿病的大量證據(jù)：
糖尿病在外分泌性胰腺疾病中的病因?qū)W研究顯然被忽視。外分泌性胰腺疾病通常具有復雜的病因和發(fā)病機制，無法用單一特征(Gastroenterology & Hepatology 2019 16 175–184; Gastroenterology 2020 158 2072–2081)來概括，隨之而來的糖尿病也是如此?，F(xiàn)代分類系統(tǒng)常常用分層方式定義某大類疾病中的同質(zhì)患者組，這對于促進關(guān)鍵利益相關(guān)者之間的溝通和促進研究發(fā)現(xiàn)報告的標準化(在研究、地理區(qū)域和時間段之間公平比較)至關(guān)重要。這對于胰腺外分泌疾病中的糖尿病尤為重要，因為這類糖尿病的管理和研究具有高度跨學科性質(zhì)，涉及內(nèi)分泌學家、消化學家、外科醫(yī)生、腫瘤學家、初級保健醫(yī)生、護士、營養(yǎng)師、放射科醫(yī)生和其他醫(yī)療保健專業(yè)人員。此外，缺乏標準化命名方法使胰腺外分泌疾病中的糖尿病處于兩難境地:如果沒有精心設(shè)計的隨機對照試驗的證據(jù)，該領(lǐng)域的主要專業(yè)機構(gòu)無法推薦這些人的最佳治療方法，而制藥公司則不愿參與沒有明確名稱和框架的疾病試驗。 語義變遷外分泌胰腺疾病中的糖尿病概念經(jīng)歷了漫長演變，與此同時，其含義也隨著時間發(fā)生變化。
盡管這些術(shù)語最初很有價值（將繼發(fā)于胰腺損傷的糖尿病歸為一個單獨的類別），但這些術(shù)語的定義范圍在今天已經(jīng)不合時宜，因為當前已充分確定，除極少數(shù)例外情況外，糖尿病的發(fā)生和進展均涉及胰腺中胰島的功能障礙。這意味著，實際上任何類型的糖尿病都是“胰腺性”或“胰腺源性”的，至少在某種程度上是如此。考慮到拉丁語動詞privo的意思是“剝奪”，術(shù)語“胰腺剝奪糖尿病”不夠具體，因為現(xiàn)在已經(jīng)認識到，不僅繼發(fā)于外分泌胰腺疾病的糖尿病患者，而且1型糖尿病患者和2型糖尿病患者也可能具有“剝奪”的外分泌胰腺功能(Clinical &Translational Gastroenterology 2019 10 e00086; Pancreatology 2018 18 559–565)。總體來說，在上述術(shù)語之間搖擺不定是不能達到預期分類目的的。 外分泌胰腺疾病中糖尿病概念語義演變的下一個階段是使用“3c型糖尿病”。該術(shù)語似乎得到世界衛(wèi)生組織和美國糖尿病協(xié)會的認可，這一經(jīng)常被引用的說法通過已發(fā)表的幾篇關(guān)于該主題的評論以及無數(shù)網(wǎng)文得以延續(xù)。然而，需要明確的是，無論是世界衛(wèi)生組織2019年的糖尿病分類還是其早期版本，都沒有為外分泌胰腺疾病中的糖尿病指定明確的術(shù)語( Classification of Diabetes Mellitus. Geneva: World Health Organization, 2019 ; )。外分泌胰腺疾病中的糖尿病始終屬于“其他特定類型的糖尿病（other specific types of diabetes）”，因此在語義上始終無法與單基因糖尿病、藥物性糖尿病或感染相關(guān)糖尿病等疾病實體區(qū)分。同樣，美國糖尿病協(xié)會2019年糖尿病分類及其早期版本(自1989年以來每年更新)均未鼓勵使用術(shù)語“3c型糖尿病”(Diabetes Care 2019 42(Supplement1) S13–S28; Diabetes Care 1998 21(Supplement 1) S5–S19)。事實上，“3型糖尿病”一詞是由一群美國神經(jīng)科學家在2006-2008年創(chuàng)造并頒布的，他們觀察到胰島素信號機制中的一些大腦特異性擾動，并形成了一種信念，即阿爾茨海默病代表了一種新的獨特類型的糖尿病(稱為“3型糖尿病”)，它選擇性地累及大腦(Journal ofAlzheimer’s Disease 2006 9 13–33; Journalof Diabetes Science & Technology 2008 2 1101–1113)。雖然大腦糖尿病的概念從未得到任何專業(yè)機構(gòu)在糖尿病或神經(jīng)病學領(lǐng)域的認可，但它確實吸引了一組德國內(nèi)科醫(yī)生的注意，他們開始對在1型和2型糖尿病使用糞便彈性蛋白酶-1試驗(faecal elastase-1，當時只是最近上市)感興趣。2008年，一個小組在兩個小型行業(yè)贊助會議/研討會(DiabetesCare 2008 31(Supplement 2) S165–S169; SecondGiessen International Workshop oninteractions of exocrine and endocrine pancreatic diseases.)的(非同行評審)會議記錄中引入了術(shù)語“3c型糖尿病”。作者認為，美國糖尿病協(xié)會十年前發(fā)表的一份文件(特別是1998年糖尿病診斷和分類專家委員會的報告/Diabetes Care 1998 21(Supplement1) S5–S19)為“外分泌功能障礙導致糖尿病的胰腺疾?。╬ancreaticdiseases with exocrine dysfunction as a cause for diabetes）”(Diabetes Care 2008 31(Supplement 2) S165–S169)指定了一個新標簽(即'3c’--注意阿拉伯數(shù)字)。然而，1998年文件文本(以及就此而言，美國糖尿病協(xié)會在1999年至2008年間制定的任何指南)未提及“3c型”或外分泌功能障礙(Diabetes Care 1998 21(Supplement1) S5–S19)。 這種混淆可能是由于1998年文獻中公布的一個概述糖尿病病因分類的新表格引起的(隨后在2014年文獻中重新公布與外分泌胰腺疾病無關(guān)的少量更新) (Diabetes Care 1998 21(Supplement 1) S5–S19; Diabetes Care 2014 37(Supplement1) S81–S90)。該表使用羅馬數(shù)字I-IV(見下表)，這并不意味著解釋為糖尿病的不同類型的名稱?！捌渌囟愋偷奶悄虿 鼻『靡粤_馬數(shù)字III表示(而妊娠糖尿病則以羅馬數(shù)字IV表示)。此外，在第III節(jié)中，外分泌胰腺疾病恰好以字母“C”表示(例如，藥物性糖尿病以字母“E”表示，感染相關(guān)糖尿病以字母“F”表示)。 這一概念語義演變的最新階段是2017年引入“外分泌胰腺糖尿病”，此名稱與DEP雷同（Pancreatology 2017 17 523–526）。從那時起，這個術(shù)語被越來越多的使用：
越來越多的證據(jù)表明，胰腺內(nèi)脂肪過度沉積(位于胰島外部)在胰腺炎、胰腺癌和囊性纖維化繼發(fā)糖尿病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，但在1型糖尿病或2型糖尿病病的發(fā)病機制中不起關(guān)鍵作用(Gastrointestinal& Liver Physiology 2019 316 G806–G815;Diabetes, Obesity & Metabolism 2019 21 417–423; Nutrients 202012 2883; Pancreas 2018 47 1051–1054; Journal ofGastrointestinal Surgery 2020 24 2560–25; Virchows Archiv. A,Pathological Anatomy and Histopathology 1989 414 179–185)。因此，將這類糖尿病稱為外分泌性胰腺性糖尿病，在病理生理學上有意義，在語義上也是準確的。重要的是要認識到，在輕度急性胰腺炎、終末期慢性胰腺炎、胰腺癌和囊性纖維化中導致糖尿病的機制并不不同(ClinicalGastroenterology and Hepatology 2020 18 1812–1821.e7;Current Opinion in Gastroenterology 2020 36 443–451.; Gastroenterology& Hepatology 2019 16 175–184)。為使這些疾病有機會在主要專業(yè)機構(gòu)對糖尿病分類的未來修訂中占據(jù)獨特位置(就像妊娠糖尿病)，該領(lǐng)域利益相關(guān)者使用的詞匯應(yīng)在語言上與這些機構(gòu)已經(jīng)認可的代表繼發(fā)性糖尿病的其他疾病實體的術(shù)語保持一致。比如 “移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus）”這一術(shù)語在內(nèi)分泌學家和外科醫(yī)生的詞匯中根深蒂固，用來描述繼發(fā)于移植的糖尿病(Diabetes Care 2019 42(Supplement 1) S13–S28)。因此，胰腺炎后情況下新診斷的糖尿病最好稱為“胰腺炎后糖尿病”(post-pancreatitisdiabetes mellitus ，PPDM)。該術(shù)語被認為優(yōu)于術(shù)語“胰腺炎相關(guān)糖尿?。╬ancreatitis-related diabetes）”等，因為后者在語義上并不排除普通類型糖尿病，這可以(也應(yīng)該)很容易做到，尤其是在有急性胰腺炎病史的人群中。 術(shù)語“囊性纖維化相關(guān)糖尿病”(cystic fibrosis-related diabetes ，CFRD)在語義上是準確的，且已被廣泛使用，應(yīng)繼續(xù)作為相關(guān)術(shù)語的一部分(Diabetes Care 2019 42(Supplement 1) S13–S28)。胰腺癌相關(guān)的糖尿病是一種通常難以排除普遍糖尿病的疾病，而出于一致性目的，此類糖尿病最好被命名為“胰腺癌相關(guān)糖尿病”(pancreatic cancer-related diabetes ，PCRD)。重要的是需要知曉，DEP不僅僅是一個取代舊術(shù)語的新的總括性術(shù)語。DEP是一個有著明確范圍的一組明確定義、統(tǒng)一和簡潔的實體的術(shù)語，可明確區(qū)分DEP與其他類型的糖尿病。 DEP核心疾病實體構(gòu)成DEP的核心實體是PPDM、PCRD和CFRD(表1)。鑒于胰腺炎有兩種主要類型(急性胰腺炎和慢性胰腺炎)，因此識別出急性胰腺炎后糖尿病和慢性胰腺炎后糖尿病——分別稱為PPDM-A和PPDM-C。20世紀90年代初進行的一系列仔細的組織病理學研究以及更近期的臨床研究薈萃分析證實，胰腺炎通常代表一種疾病連續(xù)譜(Virchows Archiv. A,Pathological Anatomy and Histopathology 1992420 1–4; )。雖然急性胰腺炎和終末期慢性胰腺炎的首次發(fā)作通常以簡單明了的方式診斷，但在臨床上識別在這兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變的個體是困難的(United EuropeanGastroenterology Journal 2020 8 849–850)。歷史上，描述中間狀態(tài)的嘗試在術(shù)語之間交替出現(xiàn)，例如“可能（possible，probable）”、“早期（early）”慢性胰腺炎。最近的高質(zhì)量MRI研究表明，相對簡單的檢測指標如胰腺總量(可能是自動化檢測，并且可以利用人工智能)可以達到目的(European Radiology 2019 29 3746–3756; EuropeanRadiology 2020 30 2902–2911.; Computer Methods & Programs inBiomedicine 2019 178 319–328; European Radiology 2020)。然而，在確定和驗證年齡和性別特異性閾值之前，應(yīng)僅在胰腺存在以下變化時診斷慢性胰腺炎:CT或MRI上的導管內(nèi)和/或?qū)嵸|(zhì)胰腺鈣化和/或磁共振胰膽管造影(劍橋3級或4級)上的側(cè)支和/或主胰管狹窄和擴張的放射學證據(jù)和/或內(nèi)鏡超聲檢查或手術(shù)切除標本中活檢樣本的慢性胰腺炎組織學證據(jù)(United European Gastroenterology Journal 2017 5 153–199; American Journal of Gastroenterology 2020115 322–339)。對PPDM的啟示是，胰腺炎急性發(fā)作后發(fā)生糖尿病(未導致上述形態(tài)學改變)的患者應(yīng)標記為PPDM-A。因胰管斷開綜合征（disconnected pancreatic duct syndrome）后遺癥而發(fā)生糖尿病的患者也應(yīng)標記為PPDM-A，因為該綜合征通常是急性壞死性胰腺炎的并發(fā)癥(Gastrointestinal Endoscopy 2008 68 91–97; Gut 2021 70447–449)。遺傳性胰腺炎、熱帶鈣化性胰腺炎和自身免疫性胰腺炎等實體通常被視為慢性胰腺炎的亞型。文獻中有與遺傳性胰腺炎、熱帶胰腺炎(也稱為纖維鈣化性胰腺病/fibrocalculous pancreatopathy或纖維鈣化性胰腺糖尿病/ fibrocalculous pancreatic diabetes)和自身免疫性胰腺炎相關(guān)的糖尿病的報告(Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004 2 252–261; Diabetology & Metabolic Syndrome 20179 4; Current Diabetes Reports 2020 20 19; Pancreatology2018 18 900–904; Journal of Gastroenterology 2020 55 198–204;Journal of Digestive Diseases 2011 12 210–216)。在積累關(guān)于這些相當罕見的疾病負擔和獨特特征的進一步證據(jù)之前，應(yīng)將它們標記為PPDM-C(除非符合下文表1所述和中所述的排除標準或規(guī)定)。 表1 外分泌胰腺糖尿病的分類 在無糖尿病記錄(即既往診斷和/或使用降糖藥物治療糖尿病)的人群中，通常應(yīng)使用美國糖尿病協(xié)會指南中概述的糖尿病生化診斷標準來診斷DEP(表2)。然而，空腹血糖(或就此而言的隨機血糖)不應(yīng)用于胰腺炎過程中(比如住院后90天內(nèi))的PPDM診斷目的，因為其升高的水平可能反映急性應(yīng)激反應(yīng)，也可能是胰腺炎治療的結(jié)果(例如胃腸外營養(yǎng)、靜脈輸注葡萄糖)。具體而言，僅在門診(但不在急診或住院)檢測的空腹血糖應(yīng)可接受。在臨床環(huán)境中，糖化血紅蛋白和/或空腹血糖通常比口服葡萄糖耐量試驗更受青睞，因為其使用方便且可為患者接受。然而，在研究環(huán)境中，口服葡萄糖耐量試驗的使用在理論上可以實現(xiàn)PPDM病的早期診斷，因為該試驗既不會被急性應(yīng)激反應(yīng)混淆(如空腹血糖的情況)，也不需要90天的滯后期(如糖化血紅蛋白的情況)。一項針對52名愛爾蘭人的2020年病例對照研究表明，口服葡萄糖耐量試驗可能有利于PPDM-A的診斷，但由于糖尿病的納入標準相當寬松，胰腺炎的標準限制性過強，因此其結(jié)果不確定(Pancreatology 2020 20 813–821)。口服葡萄糖耐量試驗?zāi)壳耙脖徽J為是更適合于CFRD的診斷試驗，因為早期研究質(zhì)疑糖化血紅蛋白在這種情況下的有效性(Diabetes Care 2019 42(Supplement1) S13–S28; Diabetes Care 2010 33 2697–2708)。需要強調(diào)的是，糖化血紅蛋白的測定應(yīng)使用合理認證（比如經(jīng)NGSP-國家糖化血紅蛋白標準化計劃認證）并標準化為糖尿病控制和并發(fā)癥試驗參考檢測的方法。除了標準化和不同研究之間的可比性之外，這還確保了糖化血紅蛋白與其他糖血紅蛋白(通過葡萄糖和其他碳水化合物與血紅蛋白上的不同位點結(jié)合產(chǎn)生的化學性質(zhì)不同的部分)的正確分離(Clinical Chemistry 2019 65 839–848)。糖化血紅蛋白和空腹血糖都應(yīng)在新鮮、從未冷凍過的樣本上測量。應(yīng)避免使用快速檢測（現(xiàn)場護理設(shè)備），因為可能會導致相當大的誤分類偏差(DiabetesCare 2009 32 1327–1334)。 表2 基于實驗室檢查的胰腺炎病史個體 糖尿病診斷標準 胰腺外分泌功能障礙不應(yīng)作為DEP的診斷標準，因為它不是PPDM或PCRD的特異性特征。1型和2型糖尿病病患者(包括需要胰島素治療的患者)常出現(xiàn)外分泌性胰腺功能障礙。這首先在幾項組織病理學研究中得到證實隨后在80多項采用直接/間接胰腺功能檢測或胰腺容量測定（Pancreatology 2018 18 559–565,）臨床研究的3項薈萃分析中得到證實。幾乎無一例外，這些人沒有外分泌胰腺疾病史。然而，眾所周知，外分泌性胰腺功能障礙也常發(fā)生于患有外分泌性胰腺疾病的人群中(Clinical &Translational Gastroenterology 2019 10 e00086;World Journal of Gastroenterology 2014 20 17196–17205)。一項針對9124名新西蘭急性或慢性胰腺炎患者的2020年隊列研究表明，繼發(fā)于胰腺炎的胰腺外分泌功能障礙患者發(fā)生PPDM病的風險顯著較高(調(diào)整后的危險比3.83；P <0.05)( Clinical & Translational Science 2021 14 170–178.)。胰腺炎的類型(急性與慢性)和急性胰腺炎的特征(病因、嚴重程度、復發(fā))對相關(guān)性沒有實質(zhì)性影響。基于上述論點，外分泌性胰腺功能障礙應(yīng)被視為DEP的一個強風險因素，但不是其決定性特征。 盡管外分泌胰腺的基礎(chǔ)疾病應(yīng)根據(jù)每種疾病的現(xiàn)行實踐標準(United European Gastroenterology Journal 2017 5 153–199; American Journal ofGastroenterology 2020 115 322–339)進行診斷，但值得注意的是，病理胰腺成像(通過MRI、CT或內(nèi)鏡超聲)本身的證據(jù)并不需要作為DEP的診斷標準。這是因為患有糖尿病伴外分泌胰腺疾病的某些患者可能對胰腺進行成像后發(fā)現(xiàn)并無明顯異常(Lancet.Gastroenterology & Hepatology 2016 1 45–55.)。例如，在無意中出現(xiàn)體重減輕、厭食、黃疸、血清CA 19-9水平升高和胰腺成像正常的糖尿病患者中，仍可懷疑存在PCRD病。研究顯示，在橫斷面成像中癌癥變得可見之前，新發(fā)糖尿病并不罕見(American Journal of Gastroenterology 2007 102 2157–2163)。此外，高血糖程度與胰腺腫瘤體積和級別(Gastroenterology 2018 155 490–500.e2.)有顯著相關(guān)性。但胰腺影像正常的人中，最大部分是輕度(非壞死性)胰腺炎后出現(xiàn)PPDM的人。盡管以往理論認為朗格漢斯島的廣泛結(jié)構(gòu)損傷對PPDM的發(fā)生是強制性的，但一系列現(xiàn)代薈萃分析、基于人群的研究和前瞻性縱向隊列研究已確定，輕度(非壞死)急性胰腺炎后的個體也有發(fā)生PPDM病的高風險(Gut 2014 63 818–831.; American Journal of Gastroenterology2015 110 1698–1706; Medicine 2016 95 e2448; Journalof Gastroenterology 2020 55 775–788)。這些人通常在糖尿病診斷時對胰腺的成像顯示無明顯異常(Pancreatology 2020 20 60–67;Journal of Clinical Medicine Research 2019 11 435–446; Cytokine2019 120 107–114.; Diseases 2020 8 E25.; Journal ofClinical Medicine Research 2020 12 568–578)。最后但也同樣重要的一點是，在高收入國家，考慮到胰腺外分泌疾病很多，診斷DEP越來越依賴MRI、CT或超聲內(nèi)鏡等。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學科普 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學科普 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學科普  CK醫(yī)學 內(nèi)分泌的過去、現(xiàn)在和未來；內(nèi)分泌知識庫；內(nèi)容檢索可同時搜索本公眾號以及原公眾號“CK醫(yī)學科普” 291篇原創(chuàng)內(nèi)容 公眾號  ，但是，如果你是非內(nèi)分泌專科醫(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你 |
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