肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）由Carl Friedlander在1882年首次報(bào)道，其屬于革蘭氏陰性桿菌中的腸桿菌科，是克雷伯氏菌屬的重要成員。該菌鏡下呈現(xiàn)粗短狀桿菌，存在莢膜，同時(shí)具有O抗原和K抗原（即菌體抗原和莢膜抗原）。

克雷伯菌屬在植物、動(dòng)物和人類(lèi)等自然界環(huán)境中普遍存在，但是該菌屬還可以引發(fā)人類(lèi)多種感染，如呼吸系統(tǒng)感染，泌尿系統(tǒng)感染（UTI）、神經(jīng)系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染和血流感染等（Podschun和Ullmann，1998），尤以肺炎克雷伯菌報(bào)道較多且相關(guān)研究較為深入。因此，本文主要針對(duì)肺炎克雷伯菌的一些常見(jiàn)臨床和微生物學(xué)特征進(jìn)行綜述。

肺炎克雷伯菌是革蘭氏陰性桿菌。該菌在瓊脂培養(yǎng)基上可形成粘液表型，這種表型與其附著在細(xì)菌外膜上的多糖莢膜相關(guān)，并可代謝乳糖。腸桿菌科家族包含了很多嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生健康的菌屬，例如大腸桿菌，耶爾森菌，沙門(mén)氏菌和志賀氏菌，而肺炎克雷伯菌是該家族中的重要組成成員。

肺炎克雷伯菌是美國(guó)醫(yī)院獲得性感染（Hospital-acquired Infection, HAIs）的主要致病病原體，通常引發(fā)住院或免疫功能低下宿主的感染。在美國(guó)，克雷伯菌已被確認(rèn)為HAIs的第三大誘因（9.9％），僅次于艱難梭菌和金黃色葡萄球菌。肺炎克雷伯菌引起嚴(yán)重的感染，包括肺炎，尿路感染和血液感染。

更為重要的是，肺炎克雷伯菌能夠獲得越來(lái)越多賦予抗菌藥物相關(guān)的耐藥性的基因元件，從而使其成為世界衛(wèi)生組織的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象-ESKAPE（糞腸球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，銅綠假單胞菌和腸桿菌屬），迫切需要新型抗菌藥物的研發(fā)來(lái)緩解其所致的“緊急威脅”。

實(shí)際上，在美國(guó)，肺炎克雷伯菌已成為醫(yī)院獲得性肺炎（入院前不存在且不在病原體潛伏期內(nèi)，而在入院后48小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肺炎）的第三大原因。呼吸機(jī)相關(guān)肺炎占醫(yī)院獲得性肺炎的83%。在重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive Care Unit, ICU）內(nèi)，克雷伯菌屬同樣是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated Pneumonia, VAP）的主要致病病原體。更為重要的是，有研究報(bào)道肺炎克雷伯菌所致感染的死亡率高達(dá)50％。

在革蘭氏陰性菌所致血流感染中，肺炎克雷伯菌繼大腸桿菌之后的第二大病原體。肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院院內(nèi)獲得性血流感染的患者，多患有惡性腫瘤的基礎(chǔ)疾??；但是該菌所致社區(qū)獲得性血流感染中，患者多患有肝病和糖尿病等基礎(chǔ)疾病。血流感染可以是原發(fā)感染灶，亦可以是其他感染源（如泌尿系統(tǒng)，胃腸道，靜脈或?qū)Ч芤约昂粑到y(tǒng)）遷徙導(dǎo)致的繼發(fā)感染。

需要關(guān)注的是，肺炎克雷伯菌引發(fā)的血流感染的死亡率約為20-30％，群體死亡率約為每10萬(wàn)人中1.3例。

泌尿系統(tǒng)是肺炎克雷伯菌最常見(jiàn)的感染部位，患者多有糖尿病等相關(guān)病史。此外，我們不應(yīng)忽視的是，導(dǎo)管相關(guān)尿路感染（CAUTI）同樣可由肺炎克雷伯菌引發(fā)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，形成生物被膜并粘附在導(dǎo)管上的能力促進(jìn)了導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生。此外，肺炎克雷伯菌亦可引發(fā)傷口或手術(shù)相關(guān)部位的感染，約占該菌所致所有感染類(lèi)型中的13％。

美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心估算，每年有超過(guò)200萬(wàn)人感染抗生素耐藥病原體，并約有23,000人死于感染。目前已經(jīng)明確的是，多種因素可促使抗生素耐藥性的傳播，包括在醫(yī)療保健和農(nóng)業(yè)中不合理使用抗生素和新型抗感染治療方案的缺乏。肺炎克雷伯菌是過(guò)去幾十年來(lái)抗生素耐藥性急劇增加的幾種細(xì)菌之一，其中對(duì)β-內(nèi)酰胺的耐藥性對(duì)臨床病人的預(yù)后影響較大。

盡管目前尚不能完全明確病原體從定植到感染的相關(guān)關(guān)系，但是住院患者中耐藥性的肺炎克雷伯菌的定植，與其隨后出現(xiàn)的抗生素耐藥性肺炎克雷伯菌的感染確有一定的聯(lián)系。

在青霉素被廣泛應(yīng)用前，細(xì)菌已經(jīng)對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生了耐藥性。亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）首次發(fā)現(xiàn)大腸桿菌和其他細(xì)菌不受青霉素抑制的情況，這種耐藥后來(lái)歸因于這些細(xì)菌產(chǎn)生的一些酶類(lèi)。

簡(jiǎn)而言之，通過(guò)β-內(nèi)酰胺酶可以水解抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)，繼而實(shí)現(xiàn)病原體對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性。

需要關(guān)注的是，肺炎克雷伯菌中天然存在針對(duì)某些β-內(nèi)酰胺藥物的抗性，因?yàn)樵撁冈谖锓N的核心基因組中編碼相應(yīng)蛋白，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)某些β-內(nèi)酰胺藥物的耐藥表型出現(xiàn)。

舉例來(lái)說(shuō)，SHV耐藥基因定位在肺炎克雷伯菌菌株的染色體上，從而使該菌對(duì)氨芐青霉素天然耐藥。隨著研究的深入，肺炎克雷伯菌還可以從別的菌株/菌屬中，通過(guò)水平轉(zhuǎn)移攝取介導(dǎo)β內(nèi)酰胺酶抗生素的基因元件。有學(xué)者認(rèn)為，在環(huán)境選擇性壓力作用下，β-內(nèi)酰胺酶可能是是從青霉素結(jié)合蛋白進(jìn)化而來(lái)的。

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）是定位于質(zhì)粒的耐藥基因，形成針對(duì)多種抗生素耐藥表型的分子機(jī)制，屬于輔助基因組的一部分，也即非必須基因組。產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌于1983年在歐洲被首次報(bào)道，6年后美國(guó)本土亦報(bào)道了該耐藥菌的出現(xiàn)。ESBL能夠水解包括第三代頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的多種抗生素，但其可被克拉維酸抑制。

需要注意的是，編碼β-內(nèi)酰胺酶的質(zhì)粒通常還攜帶有對(duì)其他抗生素以及重金屬的相關(guān)抗性基因。因此，ESBL與其他輔助相關(guān)基因緊密相連，可能有助于改善所在菌株的生物適應(yīng)性。

隨著新型抗生素-碳青霉烯類(lèi)抗生素的問(wèn)世，使得菌株在抗生素選擇壓力下呈現(xiàn)出碳青霉烯和或多粘菌素的耐藥性，使得該菌成為最常見(jiàn)的耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科（carbapenem-resistant enterobacteriaceae, CRE）中重要的一員。

有報(bào)道稱(chēng)，克雷伯菌屬所致感染已占CRE所致感染的80％。因此，在2013年，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心宣布CRE已經(jīng)對(duì)美國(guó)的公共衛(wèi)生構(gòu)成緊急威脅。

肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥性主要取決于以下幾點(diǎn)：

• 外排泵的上調(diào)；

• 核心基因組中外膜孔蛋白的改變；

• ESBL酶的高表達(dá)；

• AmpC型β-內(nèi)酰胺酶的嵌入。碳青霉烯耐藥性最令人擔(dān)憂(yōu)的機(jī)制，是通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯酶（KPC）在菌株/菌屬中間的傳播,其屬于A類(lèi)絲氨酸碳青霉烯酶，是肺炎克雷伯菌中最常見(jiàn)的碳青霉烯酶，可以在革蘭氏陰性菌內(nèi)進(jìn)行廣泛傳播，繼而使得受體菌株呈現(xiàn)出相應(yīng)的抵抗碳青霉烯類(lèi)抗生素的表型。

Colistin屬于多粘菌素類(lèi)抗生素，在19實(shí)際60-70年代間主要用于治療革蘭氏陰性菌感染，但由于其存在著腎臟和神經(jīng)的毒副作用，使得該藥在一段時(shí)間內(nèi)消失在了我們的視野中。但是，近來(lái)出現(xiàn)的多耐藥肺炎克雷伯菌，迫使我們回到了“老藥新用”時(shí)代。

我們不得不同樣面對(duì)，抗生素選擇壓力下耐藥菌株的出現(xiàn)。我國(guó)學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)了定位于質(zhì)粒的mcr-1耐藥基因不僅可以介導(dǎo)多粘菌素的耐藥，亦可以在不同菌株/菌屬之間進(jìn)行快速傳播。

回顧我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)Chinet顯示，從2005年至今，革蘭氏陰性桿菌在我國(guó)檢出率持續(xù)升高，已超過(guò)70%。需要注意的是，肺炎克雷伯菌自2005年之后的檢出率逐年升高，已成為僅次于大腸桿菌的第二大革蘭氏陰性病原體。

更為重要的是，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌的檢出率亦呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，目前已超過(guò)20%，在我國(guó)部分省份檢出率甚至超過(guò)了50%，給我國(guó)帶來(lái)了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

有意思的是，肺炎克雷伯菌逐漸進(jìn)一步凈化為兩種病原體：高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp）和經(jīng)典肺炎克雷伯菌（classical Klebsiella pneumoniae，cKp），并且引發(fā)了不同的臨床感染類(lèi)型和特征，需要在臨床實(shí)踐中予以高度重視，從而選用合適的抗生素管理策略。