西地那非也就是大家熟悉的偉哥，商用名為Viagra，或稱萬艾可，一種以治療男性勃起功能障礙的藥物，但它誕生以來一直就沒干過正事，這不現(xiàn)在科學(xué)家們又為它開發(fā)了一種新的用途！

2021年12月7日，《Nature Aging》上一篇標(biāo)題為“....identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease”（....數(shù)據(jù)挖掘確定西地那非為阿爾茨海默病候選藥物），你沒看錯(cuò)，這是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它對(duì)阿爾茨海默癥有明確的療效，也就是俗稱的老年癡呆癥，也許下次它將以預(yù)防老年癡呆癥藥物出現(xiàn)！

預(yù)防阿爾茨海默癥：輪到偉哥上場了？

來自美國克利夫蘭診所基因組醫(yī)學(xué)研究所程飛雄博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)表明，西地那非可以大幅降低患阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員利用了一種整合了遺傳學(xué)和其他生物學(xué)數(shù)據(jù)的算法，構(gòu)建了能展現(xiàn)阿爾茨海默癥生物學(xué)特征的13個(gè)疾病“內(nèi)表型模塊”，將這些模塊以351444種人類蛋白相互作用進(jìn)行建模。

再將FDA批準(zhǔn)的1600種藥物進(jìn)行綜合計(jì)算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默癥分子靶點(diǎn)相互作用中，西地那非是得分最高的藥物之一，并且在此之前就已經(jīng)有臨床前研究表明，可以顯著改善認(rèn)知和記憶，這表明，西地那非可能是潛在的阿爾茨海默癥預(yù)防藥物。

這個(gè)數(shù)據(jù)還在美國723萬人的保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)中獲得了證實(shí)，使用西地那非后阿爾茨海默癥確診風(fēng)險(xiǎn)降低了69%，不僅男性使用上降低效果非常不錯(cuò)，而且在女性身上也同樣有所降低。

當(dāng)然這項(xiàng)研究仍然在持續(xù)進(jìn)行中，各位切不可胡亂用藥，畢竟西地那非也是處方藥，而且當(dāng)前也僅僅是《Nature》論文而已，走向?qū)嶋H用途與用量還有非常嚴(yán)格的FDA流程要走。

不干正事的偉哥：我干的可都是正經(jīng)事！

西地那非是由美國輝瑞制藥公司在英國肯特郡桑威治的研究中心研發(fā)的，其原本目的是用于治療心血管疾病，原理是釋放生物活性物質(zhì)一氧化氮以舒張心血管平滑肌，來達(dá)到擴(kuò)張血管緩解心血管疾病的目的，但結(jié)果治療效果卻令人失望。

1991年4月，西地那非臨床試驗(yàn)已失敗告終，但很多治療者卻不愿意交回藥物，屢屢追問后才發(fā)現(xiàn)，這種藥物在對(duì)患者的性生活改善效果很好，經(jīng)過輝瑞高層許可后，研究目的就轉(zhuǎn)向了改善陰莖海綿體平滑肌的作用原理。

1998年3月27日，西地那非獲得了美國聯(lián)邦食品和藥品管理局的上市許可，之后的事情大家都知道了，Viagra的威名全球皆知。不過Viagra也并非真的對(duì)擴(kuò)張“心血管”無效，它的功能在治療肺高壓和高山反應(yīng)上仍然有一定效果。

至于它為什么對(duì)勃起功能特別有效，只是因?yàn)樗?span style="box-sizing: border-box;margin: 0px;padding: 0px;border: 0px;color: rgb(32, 33, 34);--tt-darkmode-color: #A2A3A5;">作用于5型磷酸二酯酶（PDE5），而PDE5在陰莖海綿體中表達(dá)很高，其他組織器官則表達(dá)比較低，但這不是正事嗎？還有比這事更正式的嗎？

阿爾茨海默癥：記憶癌癥，人類最痛苦的疾病之一

阿爾茨海默癥是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病，盡管它的另一個(gè)名字：老年癡呆癥更讓人熟悉，但阿爾茨海默癥只占老年癡呆癥的60-70%的因素，這個(gè)病癥初期并不嚴(yán)重，只是短期記憶喪失，但隨著病程慢慢發(fā)展，預(yù)言障礙、迷路、情緒不穩(wěn)定等等，逐漸生活無法自理，身體機(jī)能喪失，最終導(dǎo)致死亡。

從阿爾茨海默癥死者的腦部解剖來看，死者的腦部組織就像一個(gè)干癟了的核桃，正常的核桃肉都充滿了腔體，但干癟的核桃肉就在核桃腔里空蕩蕩的，如下圖：

腦體積縮小、重量減輕，腦溝加深、變寬，腦皮質(zhì)萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮嚴(yán)重。皮層是由神經(jīng)細(xì)胞組成，包括神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞等其它支持細(xì)胞，皮層的神經(jīng)元之間形成大量的突觸連接，形成龐大的腦神經(jīng)元處理系統(tǒng)，根據(jù)空間位置不一樣，大腦皮層可以分為幾個(gè)區(qū)域：

• 額葉：高級(jí)認(rèn)知功能，比如學(xué)習(xí)、語言、決策、抽象思維、情緒與自主運(yùn)動(dòng)的控制

• 頂葉：軀體感覺，空間信息處理，視覺信息和體感信息的整合。

• 顳葉：聽覺，嗅覺，高級(jí)視覺功能（例如物體識(shí)別），分辨左右，長期記憶。

• 枕葉：視覺處理。

• 邊緣系統(tǒng)：獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)和情感處理。

人體的神經(jīng)中樞大腦將這些功能整合在一起，擁有了一個(gè)極其復(fù)雜的自我意識(shí)，所以當(dāng)大腦退化后，其過程雖然緩慢（一般在3~9年左右），但當(dāng)退化到人體生命維持的基本區(qū)域時(shí)，那么生命就開始了倒計(jì)時(shí)。

死亡不可怕，可怕的是緩慢死亡的過程，此時(shí)的人體就像呆在一座破敗的房子里，周圍的窗戶、墻壁逐漸坍塌，到最后承重結(jié)構(gòu)垮塌，那么就徹底終結(jié)了。

阿爾茨海默癥究竟是什么機(jī)理？

阿爾茨海默病的真正成因至今仍然不明，但患者的大腦內(nèi)部分神經(jīng)纖維異常增厚且僵硬，之后這些神經(jīng)纖維逐漸靠近形成了神經(jīng)束，開始向神經(jīng)細(xì)胞發(fā)展，最終神經(jīng)細(xì)胞的胞體和細(xì)胞核瓦解，被蛋白斑塊代替。

這個(gè)病癥最早在二十世紀(jì)初期被法蘭克福精神病院的阿爾茲海默醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并研究，因此阿爾茨海默癥的病名也來自于此。到了1984年，醫(yī)學(xué)界才確定這些蛋白塊由39~43個(gè)氨基酸的殘基組成的，起名叫作β淀粉樣蛋白，簡稱A-β蛋白。

A-β蛋白在體外培養(yǎng)確實(shí)可以破壞神經(jīng)細(xì)胞，但問題是這些A-β蛋白究竟是怎么來的呢？還是人體自己產(chǎn)生的，來自于阿爾茨海默癥患者的三個(gè)基因，阿爾茨海默癥患者大都來自遺傳，這些基因產(chǎn)生了大量的A-β蛋白，破壞人腦中的神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致了阿爾茲海默癥的發(fā)生。

發(fā)現(xiàn)了致病機(jī)理，那么研制藥物就簡單了？其實(shí)完全不是這樣，各大藥廠研發(fā)出的針對(duì)A-β蛋白的藥物有200多款，研發(fā)資金用掉了6000多億美元，但真正有療效幾乎就沒有，現(xiàn)在的方法只能延緩或者“預(yù)防”！

但隨著全球各國平均壽命的提高，阿爾茨海默癥的患者數(shù)量已經(jīng)是一個(gè)極其龐大的數(shù)字，比如當(dāng)前全球就有4000多萬患者，他們的治療費(fèi)用超過一萬億美元，而且阿爾茨海默癥患者還不是個(gè)人問題，拖累的是一整個(gè)家庭，其影響會(huì)成倍增加。

偉哥治療阿爾茨海默癥？其實(shí)還早呢！

《Nauture》上的論文也僅僅顯示偉哥只能“降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)”，治療效果似乎是沒有的，也及時(shí)說到阿爾茨海默癥在一定程度上來說是不可逆的，最好的情況也只能是停留在某個(gè)階段，但想要回到大腦患病前的狀態(tài)已然是不可能了。

當(dāng)然關(guān)于降低阿爾茨海默癥的相關(guān)研究有很多，比如有研究認(rèn)為下棋及日常社交等益智活動(dòng)，于流行病學(xué)上顯示與較低的阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但其相關(guān)性仍待確認(rèn)，而、高血壓、糖尿病，及吸煙等則會(huì)增加發(fā)病概率。

同樣偉哥在預(yù)防上已經(jīng)有了論文的支持，但付諸實(shí)施還是需要大量的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在就說偉哥能預(yù)防還為時(shí)尚早，不過有了一線曙光，而且還是大家比較“喜聞樂見”的方式，也算是一樁好事，恭喜各位！