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撰文：榴蓮不酥 IF=66.675 推薦度：????? 亮點： 1. 本文闡述了從基于細胞因子的單藥治療的初步試驗中得到的教訓(xùn)以及隨后更好地開發(fā)這些藥物用于治療實體腫瘤的努力。 2. 細胞因子是腫瘤微環(huán)境中細胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，一些細胞因子有助于宿主抗腫瘤反應(yīng)，但許多細胞因子的產(chǎn)生和功能在癌癥中失調(diào)。 3.細胞因子和細胞因子拮抗劑都不能作為晚期癌癥患者的單一療法有效。該領(lǐng)域的新方法包括利用細胞因子來增強作用或減少其他癌癥治療的副作用、早期疾病階段的治療以及使用每種腫瘤類型的細胞因子譜來定義如何最好地利用細胞因子。 2022年1月7日，在Nature Reviews Clinical Oncology雜志上發(fā)表了一篇名為“Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy”的文章，其側(cè)重于細胞因子和細胞因子受體，而不是它們的信號通路，特別強調(diào)在實體瘤環(huán)境中結(jié)合基于細胞因子的治療的聯(lián)合療法的臨床試驗和藥效學(xué)研究的結(jié)果。 
細胞因子是多種細胞類型和細胞活動的有效分泌調(diào)節(jié)劑，尤其是在免疫系統(tǒng)中。在穩(wěn)態(tài)和疾病期間參與細胞通訊的主要細胞因子類別包括白介素、腫瘤壞死因子超家族的一些成員、趨化因子和生長因子。細胞因子通常在旁分泌或自分泌水平上起作用，具有嚴(yán)格控制的瞬時產(chǎn)生，刺激這些可溶性蛋白質(zhì)介質(zhì)的信號網(wǎng)絡(luò)。大多數(shù)細胞因子最初被確定為免疫細胞產(chǎn)物和調(diào)節(jié)劑，盡管許多細胞因子也由間充質(zhì)細胞和上皮細胞產(chǎn)生。一些細胞因子屬于具有重疊功能和共享受體和受體拮抗劑的復(fù)雜超家族。顧名思義，白細胞介素在激活和調(diào)節(jié)由白細胞影響的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用，并且通常在局部和少量產(chǎn)生。TNF超家族由19種結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)組成，具有一系列促炎或抗炎活性。趨化因子包含至少47種結(jié)構(gòu)相關(guān)的小型細胞因子的大家族，它們與細胞外基質(zhì)的相互作用在控制細胞的定向遷移方面尤為重要。另一類主要的細胞因子，即生長因子，在結(jié)構(gòu)和功能上高度多樣化，但被包括在此處是因為它們的表達通常由細胞因子誘導(dǎo)（反之亦然），并且因為一些，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ)家族成員，是有效的免疫抑制和細胞抑制分子。 腫瘤微環(huán)境（TME）中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)：細胞因子是TME中細胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)。雖然IL-2、IFNα和IFNγ等細胞因子可促進TME中的抗腫瘤反應(yīng)，但惡性細胞、免疫細胞和基質(zhì)細胞的細胞因子產(chǎn)生失調(diào)參與癌變的所有階段以及對治療的反應(yīng)，因此在利用細胞因子的免疫刺激作用和在它們失調(diào)時中和它們的作用方面存在治療潛力。某些細胞因子與腫瘤發(fā)展、進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，炎性細胞因子的異常產(chǎn)生是其他非惡性細胞致癌變化的常見下游結(jié)果。因此，盡管估計有10-25%的癌癥是慢性炎癥性疾病的后遺癥，但惡性轉(zhuǎn)化也會導(dǎo)致TME發(fā)生炎癥變化，特別是通過產(chǎn)生促腫瘤細胞因子。 圖1：細胞因子在腫瘤微環(huán)境中的作用 
過去30年的任何研究都表明，個體細胞因子及其受體在人類癌癥的TME中含量豐富，而對數(shù)千個腫瘤的免疫遺傳學(xué)研究為我們的知識增添了另一個維度。一般來說，這些亞型跨越組織學(xué)和細胞或起源部位分類，盡管特定的驅(qū)動突變與TME的免疫細胞浸潤差異相關(guān)。免疫亞型部分由細胞因子、趨化因子及其受體的不同mRNA表達譜定義，另外還有差異細胞因子基因甲基化、缺失和擴增的證據(jù)。重要的是，基于細胞因子和趨化因子信號網(wǎng)絡(luò)的腫瘤亞型分類可能會影響細胞因子或細胞因子拮抗劑療法的選擇?？傊駷橹寡芯康乃?/span>TME中復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)控途徑在許多實體瘤類型中共享，盡管這些網(wǎng)絡(luò)的組成可能因個體病變的免疫環(huán)境而異。 細胞因子治療的臨床試驗：在過去的40年中，細胞因子和細胞因子受體作為癌癥靶點或癌癥治療已被廣泛研究。強有力的臨床前理論支持增強白介素的生長抑制和免疫刺激作用，或抑制細胞因子的炎癥和腫瘤促進作用的治療策略。在所有人類癌癥中發(fā)現(xiàn)改變和失調(diào)的細胞因子表達強調(diào)了這一基本原理。這些發(fā)現(xiàn)促使對幾種細胞因子或細胞因子拮抗劑進行臨床試驗，揭示了相關(guān)的生物活性。細胞因子的具有潛在促腫瘤作用，如促進惡性細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加蛋白酶的產(chǎn)生促進癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。細胞因子免疫抑制細胞的募集或表型極化，抑制輔助細胞和抗原呈遞功能和阻斷淋巴細胞的特異性和非特異性溶細胞功能，另外控制其他促腫瘤細胞因子和趨化因子的表達。 為什么基于細胞因子的療法會失敗呢？其原因在于細胞因子單藥療法具有循環(huán)中的半衰期短、生物分布差、靶點通路冗余，毒性過高，特別是血管滲漏綜合征、心臟毒性、疲勞和抑郁等，同時也與細胞因子的免疫抑制作用、環(huán)境依賴性和多效性效應(yīng)等相關(guān)。因此，有效開發(fā)基于細胞因子治療的聯(lián)合療法至關(guān)重要。 刺激免疫細胞定向遷移是趨化因子及其受體大家族最突出的作用。趨化因子網(wǎng)絡(luò)在癌癥中失調(diào)，趨化因子有助于新血管形成過程，并且它們的趨化活性通常被惡性細胞所利用。因此，針對實體瘤中的一些趨化因子或其受體存在強有力的臨床前理論基礎(chǔ)，并且已經(jīng)探索了許多趨化因子和趨化因子受體作為腫瘤臨床試驗中的治療靶標(biāo)。抑制或增強單個細胞因子或趨化因子途徑不太可能對晚期癌癥具有持續(xù)的活性。事實上，除了用于黑色素瘤和腎細胞癌的IL-2和IFNα之外，基于單藥細胞因子的治療在臨床上并不有效，盡管一些改良的、受體選擇性形式的IL-2和新型趨化因子定向拮抗劑具有這方面的潛力。這種缺乏臨床有效性的部分原因與大多數(shù)細胞因子治療的局限性有關(guān)，包括半衰期短、生物分布性差和免疫抑制機制的上調(diào)。因此，這些治療已被ICI和其他新型免疫療法所取代。 目前基于細胞因子的療法的臨床研究方向集中在它們與其他免疫療法的結(jié)合和修飾細胞因子以改變其藥代動力學(xué)和結(jié)合親和力，以減少毒性并避免免疫抑制因子的增加由于各種細胞因子和趨化因子療法能夠激活NK細胞和效應(yīng)T細胞、促進抗原呈遞、抑制TAM和減少中性粒細胞流入腫瘤，TME中復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，慢性刺激多個冗余通路。這些因素表明，抗細胞因子療法在（新）輔助甚至預(yù)防環(huán)境中會更有效。 教授介紹 
Frances R. Balkwill，癌癥生物學(xué)教授、醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士，英國科學(xué)協(xié)會榮譽院士。從事腫瘤免疫學(xué)科研多年，發(fā)表學(xué)術(shù)論文200多篇，并編著了多部專業(yè)書籍。目前擔(dān)任英國Queen Mary大學(xué)巴茲痘癥研究所腫瘤與炎癥中心負(fù)責(zé)人。她同時也是一位出色的科普學(xué)家，曾主持撰寫了13本兒童科普書籍，受到廣泛贊譽。2004年榮獲EMBO生命科學(xué)傳播獎和2005年的法拉第獎。Balkwill教授一直專注研究細胞因子在抗腫瘤免疫中的作用及機制，尤其在TNF上研究成果顯著，曾于2009年為Nature Reviews Cancer雜志撰寫綜述“Tumour NecrosisFactor and Cancer-a Timeline”。 參考文獻 Propper DJ, Balkwill FR. Harnessingcytokines and chemokines for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan 7.doi: 10.1038/s41571-021-00588-9. Epub ahead of print. PMID: 34997230.
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