小細(xì)胞肺癌（SCLC）在肺癌發(fā)病中占 10-15%，與吸煙密切相關(guān)，呈高度侵襲性，進(jìn)展迅速，易致肝、腦轉(zhuǎn)移。超過 2/3 的患者初診廣泛期（ES-SCLC）。與非小細(xì)胞肺癌不同，潛在治療靶點(diǎn)相關(guān)的基因突變并不常見。

含鉑化療長(zhǎng)期以來是 ES-SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管最初對(duì)化療敏感，但并不持久，復(fù)發(fā)的 SCLC 通常耐藥。這導(dǎo)致了 ES-SCLC 中位 OS 不超過 14 個(gè)月，2 年生存率不逾 7%。

近期免疫治療（ICIs）通過對(duì) PD-1/PD-L1 的阻斷，聯(lián)合含鉑化療成功改善患者的 OS，刷新了 ES-SCLC 的治療進(jìn)展。針對(duì)復(fù)發(fā) ES-SCLC 的新興治療方案也逐漸展露鋒芒。

圖 1：ES-SCLC 系統(tǒng)治療策略（來源：參考文獻(xiàn) 1）

ES-SCLC 初始一線方案

含鉑化療是 ES-SCLC 的治療基石，EP 方案（鉑類＋依托泊苷）應(yīng)用廣泛。順鉑或卡鉑聯(lián)合方案呈等效性。盡管化療初始取得的治療反應(yīng)率高，但超過 50% 的患者在 6 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展。

在沉寂了 20 余年后，2 項(xiàng)研究，IMpower133、CASPIAN，證實(shí)了 ICIs 聯(lián)合含鉑化療可為 ES-SCLC 帶來生存獲益（表 1）。

表 1：IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604 研究數(shù)據(jù)概覽（來源：參考文獻(xiàn) 1）

IMpower133 研究中，試驗(yàn)組患者接受 EP＋atezolizumab 治療 4 周期，隨后以 atezolizumab 維持治療。結(jié)果：試驗(yàn)組 mPFS 更優(yōu)，mOS 延長(zhǎng)約 2 個(gè)月。ORR、mDOR 兩組間相似。長(zhǎng)期隨訪中，試驗(yàn)組 2 年生存率約 22%，而對(duì)照組約 14%。

CASPIAN 研究中，患者接受 durvalumab＋EP，或 durvalumab＋tremelimumab（抗 CTLA4 單抗）＋EP，或 EP 方案治療，其中，免疫治療組均序貫 durvalumab 維持治療，且單純化療組增加 2 周期給藥。結(jié)果：EP＋durvalumab 較單獨(dú)化療顯著延長(zhǎng)患者 OS，盡管 mPFS 未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但 12 個(gè)月 PFS 率免疫組占優(yōu)（18% VS 5%），ORR 亦更佳（68% VS 58%）。長(zhǎng)期隨訪顯示，EP＋durvalumab 組 2 年 OS 率達(dá) 22.2%，比化療更優(yōu)（14.4%）。

需注意的是，tremelimumab 的加入并未帶來額外的生存裨益，這與 ipilimumab＋EP 方案的研究結(jié)果一致，且 4 藥聯(lián)合較 3 藥方案顯著增加不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重副反應(yīng)（45% VS 32%）及治療相關(guān)死亡事件（5% VS 2%）。

KEYNOTE-604 研究探討了 pembrolizumab＋EP 方案治療 ES-SCLC 的療效與安全性，盡管生存數(shù)據(jù)有改善，但未達(dá)預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，ICIs 的加入并未造成不良反應(yīng)的顯著增加，irAEs 的發(fā)生率約在 20-40%，免疫治療更有助維持生活質(zhì)量。

遺憾的是，多數(shù)標(biāo)記物對(duì)于預(yù)測(cè)、篩選長(zhǎng)期獲益人群并無實(shí)際幫助。

在小細(xì)胞肺癌研究中，PD-L1 表達(dá)水平并不能預(yù)測(cè)一線化＋免的療效。尤其在小細(xì)胞肺癌中，PD-L1 傾向于低表達(dá)。

TMB-H 與 anti-PD-1±CTLA-4 聯(lián)合治療復(fù)發(fā) SCLC 的療效則似乎存在一定聯(lián)系，但并未經(jīng)一線驗(yàn)證。

RNA 表達(dá)分析指導(dǎo) SCLC 個(gè)性化診療顯示出不俗潛力。研究發(fā)現(xiàn)，SCLC 主要存在 4 種亞型，并由至少 3 種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子控制：ASCL1，NEUROD1，POU2F3。其中，SCLC-I 亞型約占 ES-SCLC 的 18%，IMpower133 研究顯示，該亞型更傾向于從 EP＋I(xiàn)CIs 聯(lián)合治療中獲益。盡管各亞型均可從聯(lián)合治療中獲益，但 SCLC-I 亞型患者 OS 獲益更優(yōu)。仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

ES-SCLC 二線及后線方案

復(fù)發(fā) ES-SCLC 對(duì)鉑類的敏感性及持續(xù)反應(yīng)時(shí)間，深刻影響著患者的最終預(yù)后（表 2）。臨床上將 SCLC 一線化療后復(fù)發(fā)時(shí)間 ≥ 90 天定義為敏感復(fù)發(fā)，＜90 天定義為耐藥復(fù)發(fā)。薈萃分析顯示，復(fù)發(fā)患者接受二線治療，敏感復(fù)發(fā)患者的生存顯著優(yōu)于難治性耐藥患者（反應(yīng)率：27.7% VS 14.8%，mOS：7.7 VS 5.4）。

拓?fù)涮婵底鳛闃?biāo)準(zhǔn)二線選項(xiàng)，其中位 OS 在 6-9 個(gè)月之間。

表 2：ES-SCLC 二線療效概覽（來源：參考文獻(xiàn) 1）

重新選用含鉑化療治療敏感性復(fù)發(fā)，已是常規(guī)選項(xiàng)。

法國(guó)一項(xiàng)研究顯示，敏感復(fù)發(fā)患者使用依托泊苷＋卡鉑治療，較拓?fù)涮婵蹈纳?mPFS 及 ORR（mPFS：4.7 VS 2.7；ORR：49% VS 25%），盡管 OS 無顯著差異（拓?fù)涮婵抵委熃M可選用 EP 方案作為三線治療）。不良反應(yīng)方面，拓?fù)涮婵翟?G3-4 血液系統(tǒng)毒性及嚴(yán)重 trAEs 方面更常見。

上述與日本的研究結(jié)果類似。該 Ⅲ 期研究中，三藥方案（順鉑＋依托泊苷＋伊立替康）較拓?fù)涮婵祮嗡幹委?，成功改?OS（18.2 VS 12.5）。遺憾的是，三藥方案毒副反應(yīng)較明顯（G3-4 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 83% 且 31% 伴發(fā)熱），并未能廣泛運(yùn)用。

Lurbinectedin 是 RNA 聚合酶 II 抑制劑，可與細(xì)胞 DNA 雙螺旋共價(jià)結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的活性轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致 DNA 斷裂及細(xì)胞凋亡。

Lurbinectedin 單藥二線治療 SCLC（Ⅱ期），ORR 達(dá) 35%，mPFS 達(dá) 3.5 月，mOS 為 9.3 月。最常見 G3-4 不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（46%）。由此，Lurbinectedin 獲 FDA、EMA 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā) SCLC 的治療。

聯(lián)合治療方面，Lurbinectedin＋多柔比星聯(lián)合用藥時(shí) ORR 達(dá) 65%，但同時(shí) G3-4 中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá) 88%！降劑量后耐受性得到提升，但治療反應(yīng)率下降（36%）。最終，Lurbinectedin＋多柔比星未能改善 OS，ATLANTIS 研究錯(cuò)失主要終點(diǎn)。

Lurbinectedin＋伊立替康在初期研究中，ORR 達(dá) 62%、mPFS 達(dá) 6.2 個(gè)月。敏感人群 mPFS 更達(dá) 8.1 月，超過了一線含鉑化療通常取得的 PFS 時(shí)間。毒副反應(yīng)雖高，但屬可控范圍，G3-4 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為 62%。

藥物包括伊立替康（表 2）、紫衫類、替莫唑胺、氨柔比星、伊立替康脂質(zhì)體等。

表 3：免疫治療復(fù)發(fā) SCLC 的療效概覽（來源：參考文獻(xiàn) 1）

諸多制劑被用于 SCLC 臨床測(cè)試，但尚未轉(zhuǎn)化為成熟可靠的治療方案。

目前評(píng)估的靶點(diǎn)及靶向藥物，如 DNA 損傷修復(fù)（DDR）、δ 樣配體 3（DLL-3）相關(guān)制劑，顯示出臨床潛力。

DDR 與 PARPi

SCLC 傾向于高表達(dá) DDR 相關(guān)蛋白，包括 PARP1。臨床前研究提示，PARPi 可能與介導(dǎo) DNA 損傷的藥物，如鉑類、替莫唑胺等存在協(xié)同效應(yīng)。臨床研究顯示，替莫唑胺＋veliparib 在復(fù)發(fā) SCLC 患者取得 39% 的 ORR，較替莫唑胺單藥明顯更優(yōu)（14%），盡管 PFS、OS 兩組相似。替莫唑胺＋olaparib 治療復(fù)發(fā) SCLC 的 ORR 達(dá) 44%，mPFS 及 mOS 分別達(dá) 4.2、6.7 個(gè)月。

在此基礎(chǔ)生，EP＋veliparib 進(jìn)軍一線，治療初治 SCLC，盡管 mPFS 得到延長(zhǎng)，但 mOS 并無顯著額外獲益。

DLL-3

DLL-3 是一種 notch 配體，其在小細(xì)胞肺癌及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中過表達(dá)，而在正常組織中無表達(dá)或低表達(dá)。

盡管 Rova-T（靶向結(jié)合 DLL-3）未能成功延長(zhǎng)患者生存，但 DLL-3 仍具有吸引力。AMG757 是一種雙特異性 T 細(xì)胞銜接蛋白（bispecific T cell engager，BiTE），與腫瘤細(xì)胞表面 DLL-3 及 T 細(xì)胞 CD3 結(jié)合，由此使 T 細(xì)胞接近癌細(xì)胞，并產(chǎn)生多克隆的、不依賴 T 細(xì)胞受體的抗腫瘤 T 細(xì)胞活化。在初期臨床研究中，AMG757 在經(jīng)治患者中取得治療反應(yīng)，ORR 為 20%，mDOR 達(dá) 8.7 個(gè)月。靜候后續(xù)數(shù)據(jù)的揭曉！

ES-SCLC 的放療策略

對(duì)于 ES-SCLC 患者，含鉑化療取得疾病控制后，可行 PCI。一項(xiàng)大型 Ⅲ 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，PCI 可降低顱腦轉(zhuǎn)移、延伸生存時(shí)間。但該研究并未要求積極的顱腦監(jiān)測(cè)。近期一項(xiàng)日本Ⅲ期研究更進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于含鉑化療后取得疾病控制、無顱腦轉(zhuǎn)移的 SCLC 患者，PCI 并無額外生存獲益。

綜合上述，PCI 或顱腦影像學(xué)監(jiān)測(cè)均為合理選項(xiàng)。

2 項(xiàng)隨機(jī)臨床研究探討了 ES-SCLC 患者行胸部放療的療效與安全性。一項(xiàng)研究顯示，EP 方案 3 周期后 CR，在隨后的化療中聯(lián)合胸部放療的患者，OS 得到延長(zhǎng)（17 VS 11）。

但另一項(xiàng)研究中，前線 EP 方案化療后行胸部放療，并未改善 1 年 OS 率。另有分析顯示，接受鞏固性放療的患者 2 年 OS 率明顯增高（13% VS 3%）。經(jīng)治療后仍有殘余胸腔病灶的患者更可能從鞏固性放療中獲益。

結(jié)語

免疫治療的加入可能算是 SCLC 近 20 年來取得的最鼓舞人心的進(jìn)步，其不僅重塑了一線治療策略，更為往后的發(fā)展開啟了想象空間。

復(fù)發(fā)性 SCLC 的治療仍是巨大的挑戰(zhàn)。

諸多新興藥物展現(xiàn)出治療潛力，但并未在大型臨床研究中證實(shí)其療效。仍需等待更多新的理論假設(shè)與靶點(diǎn)，為改善 ES-SCLC 生存帶來新的突破。

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