新型動(dòng)物專用抗生素—泰地羅新

新用戶29497861 2022-02-08

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泰地羅新（Tildipirosin）是一種新型動(dòng)物專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，最早由英特威國(guó)際有限公司（Intervet International，BV）開(kāi)發(fā)，為泰樂(lè)菌素衍生物。泰地羅新為廣譜抗菌藥，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌有效，尤其對(duì)引起豬、牛、羊等呼吸道疾病的病原菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。豬、牛、羊的呼吸道疾病發(fā)病率高，可引起生長(zhǎng)緩慢、飼料轉(zhuǎn)化率降低甚至死亡等，嚴(yán)重影響?zhàn)B殖場(chǎng)的經(jīng)濟(jì)效益。泰地羅新具備動(dòng)物專用、用量少、一次給藥全程治療、吸收迅速、超長(zhǎng)的消除半衰期、生物利用度高、殘留低、使用安全等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于豬、牛、羊呼吸道疾病的預(yù)防性治療。

1 藥理作用

泰地羅新抗菌作用與泰樂(lè)菌素相似，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌均具有較強(qiáng)的抑制作用。泰地羅新的抑菌作用機(jī)理與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相同，能與敏感菌的核蛋白體50S亞基相結(jié)合，抑制核蛋白肽鏈的合成，進(jìn)而影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。泰地羅新特有的兩種哌啶成分的相互作用使這種藥物作用機(jī)理有別于泰樂(lè)菌素和替米考星，20-哌啶定向進(jìn)入管腔，用于干擾新生肽的生長(zhǎng)。

由于泰地羅新具有3個(gè)堿性氨基基團(tuán)，在不同的pH條件下，可形成不同帶電形式。電荷量是破壞細(xì)菌脂質(zhì)的溶解度和穿透革蘭氏陰性菌外膜的關(guān)鍵因素，因此泰地羅新在體外抑菌活性受pH影響較大。在酸性條件下，氨基基團(tuán)質(zhì)子化，致使泰地羅新抑菌活性降低，而在堿性條件下，具有更強(qiáng)的抑菌活性。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物抑制促炎細(xì)胞因子的分泌、磷脂酶活性和白三烯的釋放，并在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中具有抗炎作用。泰地羅新可降低某些炎癥或應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的炎性介質(zhì)。

2 泰地羅新抗菌譜

泰地羅新對(duì)引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌（如多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、豬副嗜血桿菌、溶血性曼海姆菌等）的抗菌活性是替米考星的2～32倍，對(duì)腸道大腸桿菌的抗菌活性優(yōu)于泰樂(lè)菌素和替米考星。對(duì)某些支原體菌株、螺旋體、布魯氏桿菌等也比較敏感。研究表明，泰地羅新對(duì)豬副嗜血桿菌、支氣管敗血波氏桿菌抑菌效果強(qiáng)于氟苯尼考，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌抑菌效果較弱。泰地羅新對(duì)某些細(xì)菌（如豬副嗜血桿菌和胸膜肺炎放線桿菌）是殺菌型的，而對(duì)某些細(xì)菌（如多殺性巴氏桿菌）以抑菌為主。對(duì)腸道細(xì)菌而言，隨著pH值的降低（從7.3降到6.7），泰地羅新的MIC升高，如泰地羅新對(duì)腸炎沙門氏菌和大腸桿菌可從2～8ug/mL增至64～256ug/mL。因此在進(jìn)行泰地羅新體內(nèi)抑菌試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮體內(nèi)pH值變化的影響。此外，泰地羅新對(duì)多殺性巴氏桿菌典型菌株在血清中MIC為0.5ug/mL，比體外低0.25倍，可能與血清效應(yīng)有關(guān)。

奶牛的腸球菌-鏈球菌屬對(duì)泰地羅新高度耐藥。泰地羅新對(duì)攜帶突變基因的多殺性巴氏桿菌和溶血曼海姆氏菌不敏感。同樣，發(fā)生基因突變的牛支原體菌株對(duì)包括泰地羅新在內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥。也發(fā)現(xiàn)某些豬副嗜血桿菌菌株對(duì)泰地羅新天然耐藥。牛支原體可以快速獲得對(duì)泰地羅新的耐藥性，但由于支原體的生長(zhǎng)緩慢，體外藥敏試驗(yàn)可能耽誤治療，研究表明23S rRNA基因的結(jié)構(gòu)域Ⅱ（核苷酸748）和結(jié)構(gòu)域Ⅴ（核苷酸2059和2060）中的突變與對(duì)大環(huán)內(nèi)酯的耐藥性增加有關(guān)。因此，通過(guò)分子測(cè)試該突變可快速獲得牛支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類藥物的敏感性。

3 泰地羅新藥代動(dòng)力學(xué)研究

泰地羅新具有脂溶性，能迅速吸收和分布到各組織。泰地羅新在豬體內(nèi)吸收快，消除半衰期（t1/2）長(zhǎng)，瞬時(shí)給藥可長(zhǎng)時(shí)間維持較高的血藥濃度。小劑量連續(xù)飲水給藥，可以短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。4mg/kg體重注射給藥后，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）短，峰濃度（Cmax）高，絕對(duì)生物利用度高，消除半衰期長(zhǎng)，藥物迅速吸收并分布到肺和支氣管的受感染部位，且顯著高于血漿中藥物濃度。在給藥后5～14d的過(guò)程中，豬支氣管液中泰地羅新的濃度比血漿中的濃度高681倍。靜脈注射給藥后絕對(duì)生物利用度為109.27%，肌肉注射給藥的生物利用度為85.5%。泰地羅新近1小時(shí)的平均濃度超過(guò)血清中多殺性巴氏桿菌的MIC（0.5ug/mL），表明泰地羅新對(duì)多殺性巴氏桿菌具有強(qiáng)而持久的抑菌活性，與豬副嗜血桿菌相似。泰地羅新在比格犬的的藥代動(dòng)力學(xué)與豬的相似。

泰地羅新在體內(nèi)的分布很廣，但并不均勻。牛皮下注射泰地羅新（4mg/kg體重）后，Cmax為0.7ug/mL，Tmax為23min，T1/2為9d，絕對(duì)生物利用度為78.9%，泰地羅新主要濃縮在肺和支氣管液中。豬肌肉注射泰地羅新（2mg、4mg/kg體重）后，血漿中的藥物濃度總是顯著低于扁桃體，24h后，扁桃體中藥物濃度是血漿中濃度的75倍。泰地羅新在肺臟中的濃度超過(guò)支氣管敗血波氏桿菌的MIC90（4ug/mL）約1d，超過(guò)豬副嗜血桿菌和多殺性巴氏桿菌的MIC90（1ug/mL）約15d，超過(guò)胸膜肺炎放線桿菌MIC90約8.5d。因此，泰地羅新給藥后，血漿中平均藥物濃度持續(xù)超過(guò)大多數(shù)敏感菌MIC90約15d以上。

無(wú)論靜注、肌注還是皮下注射，泰地羅新都可以廣泛分布在組織和在細(xì)胞內(nèi)積累較高的藥物濃度，因而對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的細(xì)菌具有良好的療效。靜注、肌注和皮下注射后吸收速度由快到慢，清除半衰期（t1/2）由短到長(zhǎng)，肌注比皮下注射能更快地吸收。不同種屬之間皮下注射吸收速率可能有所差異，如與山羊相比，綿羊進(jìn)行皮下注射，泰地羅新的有效吸收較低，但仍被認(rèn)為是高的，主要是因?yàn)榫d羊和山羊在皮下注射部位的局部血液循環(huán)不同；可能也與注射部位、年齡和性別有關(guān)。小鼠皮下注射泰地羅新后，5min內(nèi)血漿藥物濃度即可達(dá)峰值。

泰地羅新對(duì)多殺性巴氏桿菌預(yù)防、治療、根除劑量分別為4.12mg/kg、6.35mg/kg、7.64mg/kg體重；對(duì)豬副嗜血桿菌的預(yù)防、治療、根除劑量分別為2.07mg/kg、4.17mg/kg、5.78mg/kg體重。

4 臨床應(yīng)用

目前，國(guó)外已有關(guān)于泰地羅新在預(yù)防、治療豬和牛呼吸系統(tǒng)疾病的療效報(bào)道，試驗(yàn)結(jié)果表明泰地羅新的抗菌活性明顯比替米考星高，并對(duì)兩個(gè)試驗(yàn)組的牛進(jìn)行死亡率和治愈率的統(tǒng)計(jì)，分離鑒定細(xì)菌，結(jié)果表明，泰地羅新組的治愈率高于替米考星組。

英特威公司比較了泰地羅新（4mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射）和氟苯尼考治療患有呼吸道系統(tǒng)疾病豬的治愈率，泰地羅新的治愈率（86％）高于氟苯尼考（81％）；還比較了泰地羅新（4mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射）和泰拉霉素治療患有呼吸道系統(tǒng)疾病豬的治愈率，泰地羅新的治愈率和泰拉霉素的治愈率相近，治愈率分別為93％和92％，兩個(gè)試驗(yàn)組的豬的增重沒(méi)有明顯的差異。

泰地羅新按4mg/kg體重給藥，可有效治療由豬副嗜血桿菌感染引起的疾病。對(duì)自然感染豬副嗜血桿菌和胸膜肺炎放線桿菌引起的呼吸道疾病具有良好的治療效果。

小母牛人工感染溶血曼海姆氏菌前10天，泰地羅新的預(yù)防性治療效果顯著高于泰拉霉素。泰地羅新也用于治療螺旋體感染引起的綿羊傳染性指狀皮炎，以及與牛支原體相關(guān)的呼吸道疾病。

Rohdich等比較了泰地羅新（4mg/kg體重單劑量皮下注射）和泰拉霉素（2.5mg/kg體重單劑量皮下注射）治療患有呼吸道系統(tǒng)疾病牛的治愈率和死亡率，泰地羅新的治愈率高于泰拉霉素，治愈率分別為84.8％和79.3％；泰地羅新組沒(méi)有死亡，泰拉霉素治療組的死亡率為0.6％。有研究表明泰地羅新預(yù)防性治療嗜血桿菌的效果也優(yōu)于泰拉菌素。

Ecretariat等比較了泰地羅新和泰樂(lè)菌素治療患有呼吸道疾病牛的治愈率，結(jié)果顯示，泰地羅新的治愈率為84.4%，而泰樂(lè)菌素的治愈率僅有79.3%，說(shuō)明泰地羅新治療牛的呼吸道系統(tǒng)疾病的治療效果也強(qiáng)于泰樂(lè)菌素。另外，在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)田間試驗(yàn)，確定泰地羅新注射液對(duì)支氣管敗血波氏桿菌有治療效果。泰地羅新注射液治療組與泰拉菌素注射液治療組無(wú)明顯差異，分別為70%和69%。

Cabezas等研究了泰地羅新注射液對(duì)豬早期感染豬副嗜血桿菌病的治療效果，并同泰拉霉素進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，使用泰地羅新注射液治療組的死亡率明顯比泰拉霉素治療組的死亡率低，分別為0.9%和2.4%，且泰地羅新注射液治療組試驗(yàn)動(dòng)物淘汰率明顯低于泰拉霉素注射液治療組。研究表明，相比其他抗菌藥物，泰地羅新注射液治療豬副嗜血桿菌病療效更好，能夠?yàn)樨i場(chǎng)創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)效益。

Yague等在西班牙一個(gè)1400頭母豬的豬場(chǎng)研究了泰地羅新注射液對(duì)斷奶后仔豬呼吸系統(tǒng)綜合征的療效。研究對(duì)象為300頭斷奶仔豬，在其身上分離出多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、豬副嗜血桿菌和豬鏈球菌等，受試豬群肌內(nèi)注射泰地羅新注射液后，連續(xù)5周每周觀察動(dòng)物的死亡率、治療失敗率、仔豬淘汰率、增重及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果顯示，泰地羅新注射液治療組與對(duì)照組在治療豬呼吸系統(tǒng)綜合征的療效上有明顯的不同，且受試動(dòng)物未出現(xiàn)任何與治療相關(guān)的副作用。

荷斯坦牛犢預(yù)防性注射泰地羅新（4mg/kg體重），可提高增重13%，并能提高臀寬，降低呼吸道和腸道疾病的發(fā)病率。但Berman等發(fā)現(xiàn)，在到達(dá)育肥牛舍后的第12天對(duì)小牛犢進(jìn)行的預(yù)防性治療沒(méi)有證明對(duì)生長(zhǎng)性能有任何有益影響，可能與呼吸道疾病流行率低，或者與給藥時(shí)間有關(guān)。

應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)促進(jìn)牛呼吸道疾病的發(fā)生，而一般的長(zhǎng)效抗生素在運(yùn)輸后注射的預(yù)防性用藥也不能完全解決這一問(wèn)題，因?yàn)樗幬餄舛入S時(shí)間而下降。有研究表明泰地羅新可以改善呼吸道疾病引起的臨床癥狀，效果優(yōu)于泰拉菌素。

5 安全性研究

泰地羅新常規(guī)劑量（4～12mg/kg體重）給藥對(duì)豬血常規(guī)、生理生化指標(biāo)沒(méi)有任何影響，但5倍量注射可能引起心、肝、腎的損傷。林紅等的研究結(jié)果也表明臨床推薦劑量給藥是安全的，臨床上使用對(duì)牛也是安全的；無(wú)論靜注還是肌注，泰地羅新對(duì)犬是安全的；羔羊靜脈或皮下注射泰地羅新4mg/kg或6mg/kg體重是安全的，在治療后2～10d內(nèi)會(huì)引起注射部位輕度瘙癢、呼吸困難和咳嗽。

6 檢測(cè)

采用親水作用液相色譜法能快速、準(zhǔn)確檢測(cè)注射液中的泰地羅新，可用于生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。

高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)不同停藥時(shí)間采集豬各組織進(jìn)行殘留測(cè)定，建議休藥期為10d。

歐盟2014年5月3日實(shí)施的殘留標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

泰地羅新對(duì)引起呼吸道疾病的病原菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，適用于豬、牛、羊呼吸道疾病的預(yù)防性治療。泰地羅新注射液一次給藥全程治療，生物利用度高、殘留低、使用安全，在獸醫(yī)生產(chǎn)中具有很廣闊的應(yīng)用前景。

（參考文獻(xiàn)略）

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