2019年底，國(guó)家衛(wèi)健委舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，時(shí)任我國(guó)腫瘤專業(yè)質(zhì)控中心主任赫捷指出，我國(guó)惡性腫瘤患者的整體5年生存率，已經(jīng)從10年前的30.9%，提升到了如今的40.5%。
數(shù)字上近10%的跨越，意味著上千萬(wàn)的患者生存期顯著的延長(zhǎng)，累計(jì)保留下來(lái)的生存年更是難以計(jì)數(shù)。而這種改變，與癌癥精準(zhǔn)治療的發(fā)展是密切相關(guān)的。
靶向治療藥物和免疫治療藥物的誕生，成為了眾多晚期癌癥患者延長(zhǎng)生命的希望。通過(guò)一代代藥物的“接力”，癌癥患者的生命一段段延長(zhǎng)，甚至有一部分類型的患者，生存5年、7年也不再是奢望。
你嘗試過(guò)這些新藥嗎？你知道它們是怎樣做到大幅超越化療的效果，又一代代“接力”、將療效“繼承”下去的嗎？
我們都知道，癌癥發(fā)生最主要的原因之一就是基因突變。一部分患者的發(fā)病起始于某種“驅(qū)動(dòng)基因突變”，也有一部分患者因某種致癌因素導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)廣泛出現(xiàn)多種基因突變而癌變。
而前一類患者，正是最適合接受靶向治療的癌癥患者。能夠特異性地抑制某類蛋白質(zhì)的靶向藥物在癌癥治療中取得了令人矚目的成就，一些原本生存期更短、治療更困難的癌癥亞型，因靶向藥物的存在而成為了生存期更長(zhǎng)的亞型。
其最主要的原理是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)某個(gè)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（可能是某個(gè)蛋白質(zhì)分子，或者一段基因片段）來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物。進(jìn)入人體后，藥物會(huì)與該位點(diǎn)相結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡。
用通俗一些的話來(lái)說(shuō)，由于基因突變，患者體內(nèi)的癌細(xì)胞會(huì)大量合成某種具有促進(jìn)生長(zhǎng)、分裂，并抑制細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)，或在復(fù)制的過(guò)程中產(chǎn)生某些異常的基因片段。這些蛋白質(zhì)或基因片段的異常，使癌細(xì)胞的外在表現(xiàn)同樣異于正常細(xì)胞，而靶向治療藥物能夠?qū)ｉT將它們識(shí)別出來(lái)并與它們結(jié)合，殺掉這個(gè)癌細(xì)胞，達(dá)到抗癌的目的。
經(jīng)歷過(guò)反復(fù)的臨床試驗(yàn)與實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)證之后，目前的靶向治療已經(jīng)成為了晚期癌癥患者首先考慮的重要方案之一，在部分癌種中的重要性甚至居于化療之前。
小匯有話說(shuō)
耐藥，是癌細(xì)胞的“求生”
但即使是一種曾經(jīng)效果顯著、讓病灶體積顯著縮小甚至消失不見的藥物，在患者發(fā)生耐藥之后，也會(huì)迅速地失去效果，腫瘤病灶再次開始生長(zhǎng)。
因此，如何應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞突變而導(dǎo)致的耐藥，成為了延長(zhǎng)癌癥患者生存期的重點(diǎn)之一。
任何一個(gè)細(xì)胞都有求生的本能——癌細(xì)胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE雜志上的一篇文章中指出，當(dāng)癌細(xì)胞感到“危險(xiǎn)”（比如暴露于各類癌癥治療手段之下）的時(shí)候，就會(huì)通過(guò)在DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生大量的錯(cuò)誤，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性以求生存。
近2/3的致癌突變發(fā)生在DNA的復(fù)制過(guò)程中。與正常的復(fù)制相比，發(fā)生錯(cuò)誤的概率就像是從一套卡片當(dāng)中抽一張“王”。通過(guò)增加這些會(huì)導(dǎo)致致癌突變的“錯(cuò)誤”的發(fā)生數(shù)量、或者說(shuō)增加了“抽卡”的次數(shù)，總會(huì)有一部分癌細(xì)胞最終“抽取”到了這個(gè)耐藥突變，“抵抗”住了靶向藥物的“攻擊”，“求生”成功。
癌癥患者也要“求生”，因此癌細(xì)胞求生成功絕對(duì)不是我們希望看到的。如何避免耐藥，或者在耐藥之后更換一種更有效的新治療方案，成為了延長(zhǎng)患者生存期的要點(diǎn)。
如果一款藥物沒(méi)有效果了，那就換一款有效果的藥——按照這樣最直接的思路，患者對(duì)前線治療耐藥之后的解決方案，應(yīng)當(dāng)是換一款藥物來(lái)治療。
隨著靶向治療藥物研發(fā)的深入，越來(lái)越多的靶向藥有了“下一代”。這些“第二代”、“第三代”的藥物，或針對(duì)前代藥物的不足進(jìn)行改進(jìn)，或靶向前代藥物的常見耐藥突變靶點(diǎn)，對(duì)于耐藥患者療效更佳。
像這樣“接力”使用針對(duì)同一靶點(diǎn)的多代藥物的治療方式，在癌癥治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長(zhǎng)患者生存期的有效手段之一。
賽道1：EGFR的“1+3”，半數(shù)患者生存近5年！
2019年WCLC大會(huì)上的報(bào)告指出，采用“1+3”模式治療，即在接受一代EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用三代藥物治療的患者中，發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期能夠達(dá)到58.0個(gè)月；耐藥突變型不明的患者中位總生存期為28.3個(gè)月，同樣有所延長(zhǎng)，但整體療效比明確存在T790M突變的患者差一些。
第二代EGFR抑制劑對(duì)于藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)做出了改進(jìn)，從可逆的結(jié)合方式轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴慕Y(jié)合。在采用“2+3”模式治療的患者中，發(fā)生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達(dá)到41.3個(gè)月。
賽道2：ALK的“1+2”，半數(shù)患者生存超7年！
一項(xiàng)發(fā)布于2019年的現(xiàn)實(shí)世界研究分析了共計(jì)61個(gè)中心、864例ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的治療結(jié)果。
535例患者首先接受克唑替尼治療，其中282例患者在克唑替尼治療后序貫了艾樂(lè)替尼（Alectinib）治療。結(jié)果顯示，這535例患者的中位總生存期為53.4個(gè)月；但其中接受克唑替尼治療后序貫艾樂(lè)替尼治療的患者中位總生存期可以達(dá)到88.4個(gè)月，即過(guò)半數(shù)的患者總生存期超過(guò)了7年！
賽道3：ROS1的“1+3”，半數(shù)患者無(wú)進(jìn)展生存近3年！
在克唑替尼耐藥后采用序貫勞拉替尼的治療方案，ROS1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的生存期獲益非常顯著，中位無(wú)進(jìn)展生存期可以達(dá)到12.7個(gè)月。將一線克唑替尼治療方案的獲益計(jì)算在內(nèi)，總的中位無(wú)進(jìn)展生存期可以長(zhǎng)達(dá)33.6個(gè)月！
賽道4：NTRK的“1+2”，半數(shù)患者達(dá)到臨床緩解！
除此以外，即使是以緩解率高、緩解時(shí)間長(zhǎng)而著稱的兩款廣譜抗癌藥NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼，患者也可能在使用一段時(shí)間后發(fā)生耐藥。目前已經(jīng)走入臨床試驗(yàn)的第二代NTRK抑制劑包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。
根據(jù)2019年ESMO大會(huì)上公開的數(shù)據(jù)，LOXO-195治療曾經(jīng)接受過(guò)至少一種第一代NTRK抑制劑治療后耐藥的患者，整體緩解率達(dá)到了34%。
而根據(jù)最新一屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公開的數(shù)據(jù)，使用TPX-0005治療第一代NTRK抑制劑耐藥的患者，整體緩解率達(dá)到了50%。
賽道N：更多抗耐藥突變新藥問(wèn)世，“個(gè)性化”序貫治療未來(lái)可期
第三代EGFR抑制劑的研發(fā)基于人們對(duì)于第一代EGFR抑制劑耐藥后最常見的關(guān)守（Gatekeeper）突變T790M的充分研究；第四代EGFR抑制劑則是基于第三代耐藥的關(guān)守突變C797S。
第三代ROS1抑制劑的研發(fā)基于第一代ROS1抑制劑耐藥的G2032R突變；第二代NTRK抑制劑同樣是基于第一代藥物耐藥后常見的G595R突變等。
只有更加深刻地了解了患者癌癥發(fā)生、發(fā)展的機(jī)理，才能準(zhǔn)確地從眾多靶向藥物中挑選出效果最好的一款，讓患者離5年生存、10年生存更近一些。
盡管通常療效更好、不良反應(yīng)更少，但患者選擇使用哪款靶向藥物，并不是像拿著菜單選菜一樣，看哪種好就能選擇哪種的。使用某款靶向藥物，必須滿足一個(gè)前提條件——存在特定的突變（或者異常表達(dá)）。
如果說(shuō)放在幾年前，可能大家還要問(wèn)一句“基因檢測(cè)是什么”，但現(xiàn)在癌癥患者們對(duì)基因檢測(cè)可以說(shuō)是耳熟能詳。即使是健康的人群，也可能因?yàn)楹Y查與預(yù)防某些特殊疾病的需求而選擇接受基因檢測(cè)。
這些“突變”經(jīng)常是導(dǎo)致患者患癌的原因，也就是所謂的“驅(qū)動(dòng)基因”。它是患者患癌的“根本癥結(jié)”所在，在患者體內(nèi)的誕生甚至要早于癌癥的發(fā)生。只有通過(guò)基因檢測(cè)確定了患者存在某種驅(qū)動(dòng)基因，才能有針對(duì)性地“對(duì)癥下藥”，選擇靶向藥物。
基因檢測(cè)就像是一塊靶向治療的“敲門磚”，由它負(fù)責(zé)打開門，患者們才能走入這個(gè)靶向治療的新世界里。
隨著癌癥靶向治療的發(fā)展，越來(lái)越多的靶點(diǎn)有了可以使用的靶向治療藥物，同時(shí)因其出色的療效而被寫入NCCN及CSCO等權(quán)威指南，成為了患者必須檢測(cè)的靶點(diǎn)、首要選擇的藥物。
僅以獲批藥物最多的癌種之一非小細(xì)胞肺癌為例。2011年時(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者推薦檢測(cè)的靶點(diǎn)是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在內(nèi)的7項(xiàng)；至2017年，更是擴(kuò)增至12項(xiàng)。
基因檢測(cè)的推廣帶來(lái)的是靶向治療的普及。許多原本只能采用標(biāo)準(zhǔn)化療、或已經(jīng)“無(wú)藥可用”了的患者，從這些個(gè)體化的治療方案中找到了適合自己的“特效藥”?？梢哉f(shuō)，如果患者想要使用靶向藥物，想獲得更好的治療效果、更長(zhǎng)的生存期，那么基因檢測(cè)一定是必備的項(xiàng)目。
全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)（400-666-7998）為患者提供專業(yè)的指導(dǎo)與報(bào)告解讀，現(xiàn)已啟動(dòng)指南針計(jì)劃及方舟援助計(jì)劃，幫助因種種原因未能接受基因檢測(cè)，或希望在進(jìn)行基因檢測(cè)后直接匹配臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的患者。
1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了世界上首款靶向藥物，用于治療淋巴瘤的利妥昔單抗。此后，靶向藥物的發(fā)展進(jìn)入了黃金的二十年，迄今仍在蓬勃發(fā)展中。
以非小細(xì)胞肺癌為例。目前已經(jīng)獲得FDA（或中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局）批準(zhǔn)上市的靶向治療藥物已經(jīng)超過(guò)了20款?？此七x擇豐富的背后，是只有少數(shù)幾種突變類型患者可以受益的尷尬。
指南推薦檢測(cè)的12類靶點(diǎn)，并非個(gè)個(gè)都有獲批的藥物。部分突變亞型，比如KRAS，更多地是能夠告訴患者，使用哪些藥物的療效不好。
但臨床試驗(yàn)的存在有效彌補(bǔ)了這一空白，扭轉(zhuǎn)了患者的治療困境。
2019年，臨床研究促進(jìn)公益基金秘書長(zhǎng)李樹婷在接受采訪時(shí)提到，在中國(guó)，只有大約3%的癌癥患者在治療的某個(gè)階段參加了臨床試驗(yàn)。
2021年的歐洲肺癌大會(huì)上，全球肺癌聯(lián)盟公開了一項(xiàng)覆蓋了17個(gè)國(guó)家的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。五分之一的患者沒(méi)有參與過(guò)自己所接受的任何治療方案的決策，五分之一的患者未曾在治療過(guò)程中感受到尊重與尊嚴(yán)，十分之一的肺癌患者，甚至不知道自己患的是哪類腫瘤。
既往的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示，即使是在醫(yī)療水平相對(duì)發(fā)達(dá)的歐洲各國(guó)，也有超過(guò)一半的人不知道什么是癌癥的臨床試驗(yàn)，22%的人從未聽說(shuō)過(guò)臨床試驗(yàn)。
3%，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能達(dá)到我們的患者應(yīng)當(dāng)?shù)玫降膸椭乃?。這不僅意味著我們的患者對(duì)于臨床試驗(yàn)的認(rèn)知相對(duì)缺乏，也意味著，許多臨床試驗(yàn)項(xiàng)目招不到合適的患者、許多想?yún)⒓优R床試驗(yàn)的患者找不到合適的項(xiàng)目。
隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，新藥與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目井噴式增多。但盡管如此，仍有大量的患者未能把握住這個(gè)機(jī)會(huì)。
當(dāng)然，臨床試驗(yàn)也并非毫無(wú)門檻，入組篩選是一個(gè)患者與研究者雙向選擇的過(guò)程。只有當(dāng)患者滿足試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)也滿足患者的治療期望的時(shí)候，雙方達(dá)成共識(shí)，患者才有可能參與到臨床試驗(yàn)當(dāng)中。
關(guān)于臨床試驗(yàn)，大家可以參考我們之前的文章《患者和新藥之間，只差這五步》了解其意義、價(jià)值及申請(qǐng)方式，或參考《5月更新，170項(xiàng)臨床試驗(yàn)匯總》尋找適合自己的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
