有讀者留言，讓我查查關(guān)于三陰性乳腺癌的免疫治療的資料。感謝讀者的信任。以下是我查到的關(guān)于三陰性乳腺癌免疫治療的最新觀點(diǎn)。供參考。

一：派姆單抗治療三陰性乳腺癌現(xiàn)狀

• 2021年7月26日，F(xiàn)DA（美國食品藥品管理局）批準(zhǔn)派姆單抗（商品名Keytruda）用于高危、早期、三陰性乳腺癌的的新輔助治療的聯(lián)合化療（腫瘤大小在 1 - 2 厘米之間，且腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)或任何大于 2 厘米的腫瘤），術(shù)后可繼續(xù)作為單藥輔助治療；
• 聯(lián)合派姆單抗+化療用于局部復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，其腫瘤細(xì)胞表達(dá) PD-L1（免疫組化方法在患者切下來的組織標(biāo)本內(nèi)檢測）。

二：免疫治療原理

派姆單抗，又稱為帕博利珠單抗（Pembrolizumab，中文商品名為可瑞達(dá)、吉舒達(dá)），是人源化的PD-1單克隆抗體，也就是目前很熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤的免疫療法藥物。

PD-1 是 T 細(xì)胞上（身體內(nèi)巡邏士兵——白細(xì)胞的一種）的一種檢查點(diǎn)蛋白（姑且稱它為暗號1）。PD-L1 是在體內(nèi)許多健康細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的另一種檢查點(diǎn)蛋白（暗號2）。正常時 PD-1（士兵攜帶） 與 正常細(xì)胞PD-L1 結(jié)合時（暗號能對上），巡邏的 T 細(xì)胞便認(rèn)為是自己人，不會殺死這個正常細(xì)胞。但癌細(xì)胞很狡猾，它們會偽裝成也帶有暗號2（PD-L1）的正常細(xì)胞，在其表面表達(dá)大量的 PD-L1，因而巡邏的T細(xì)胞便會對它們視而不見，腫瘤細(xì)胞得以瘋狂生長。而派姆單抗可阻止 PD-1 與 PD-L1 結(jié)合，因此巡邏T 細(xì)胞便能識別癌細(xì)胞，從而對其進(jìn)行攻擊。

三：促進(jìn)免疫療法獲批的重要臨床試驗(yàn)

• KEYNOTE-522：這是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)包括 1174 名新診斷的早期三陰性乳腺癌患者(新診斷、既往未治療、非轉(zhuǎn)移性疾?。[瘤 T1c 期、淋巴結(jié) N1-2 期或腫瘤 T2-4 期、淋巴結(jié) N0-2 期)。實(shí)驗(yàn)分為兩組：派姆單抗聯(lián)合化療組或安慰劑（一種外形和性味和派姆單抗類似，但無治療作用的物質(zhì)）聯(lián)合化療組。方案：患者以 2:1 的比例被隨機(jī)分配接受派姆單抗或安慰劑。在新輔助階段，他們接受了四個周期的靜脈輸注派姆單抗（200 mg）或安慰劑，每 3 周一次，加上紫杉醇（80 mg/m2 體表面積，每周一次）加卡鉑（ 5 mg/mL/min 每 3 周一次或 1.5 mg/mL/mL/min 在前 12 周每周一次）（首次新輔助治療），然后是 4 個周期的 pembrolizumab 或安慰劑加多柔比星（ 60 毫克/平方米）或表柔比星（90 毫克/平方米）加環(huán)磷酰胺（600 毫克/平方米，在隨后的 12 周內(nèi)每 3 周一次）（第二次新輔助治療）。完成或停止第二次新輔助治療的3-6周患者可以接受手術(shù)。最終手術(shù)后，患者每3周接受一次彭布羅利珠單抗或安慰劑輔助治療，最多9個周期。主要考察的指標(biāo)是新輔助化療后腫瘤在病理檢查中的病理完全緩解率（腫瘤細(xì)胞完全被殺滅，ypT0N0）和無事件生存率。彭布羅利珠單抗化療組病理完全緩解的患者百分比為64.8%，安慰劑化療組為51.2%（估計(jì)治療差異，13.6個百分點(diǎn)）。PD-L1 陽性人群和 PD-L1 陰性人群中接受單抗化療的患者和接受安慰劑化療的患者中分別有 45.3%（64 名患者中的 29 名）和 30.3%（33 名患者中的 10 名）獲得完全緩解。在中位隨訪15.5個月（范圍2.7至25.0個月）后，單抗化療組784例患者中有58例（7.4%）和安慰劑化療組390例患者中有46例（11.8%）的疾病進(jìn)展、局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，或死亡。
• IMpassion130：這是一項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)，將902 名（中位隨訪時間，12.9 個月）未經(jīng)治療的局部晚期及轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者隨機(jī)分配接受阿特珠單抗（atezolizumab）加白蛋白結(jié)合型紫杉醇 或 安慰劑加白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行治療。方案為患者在第1天和第15天接受靜脈注射840 mg的阿替唑珠單抗或安慰劑，并在每28天周期的第1天、第8天和第15天接受靜脈注射劑量為每平方米體表面積100 mg的白蛋白紫杉醇。在治療過程中，阿特珠單抗加白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的中位無進(jìn)展生存期為 7.2 個月，而安慰劑加白蛋白結(jié)合型紫杉醇組為 5.5 個月；中位總生存期分別為 21.3 個月 VS 17.6 個月; PD-L1 陽性（腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上 PD-L1 表達(dá)占腫瘤面積的百分比（<1% [PD-L1 陰性] vs. ≥1% [PD-L1 陽性]））腫瘤患者中位總生存期為 25.0 個月 vs 15 個月。

四：免疫療法的副作用與不足之處

在派姆單抗聯(lián)合化療的試驗(yàn)中，≥20% 的患者報告的最常見不良反應(yīng)是疲勞/乏力、惡心、便秘、腹瀉、食欲下降、皮疹、嘔吐、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變、黏膜炎癥、口腔炎、頭痛、體重減輕、腹痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛和失眠。

在 KEYNOTE-522 研究中，副作用導(dǎo)致 20% 接受 Keytruda 治療的人停止治療，有 0.9%的患者死于治療相關(guān)的副作用。而且，那些已擴(kuò)散到肝臟、肺部或骨等部位的部分晚期腫瘤患者，雖然腫瘤區(qū)域免疫細(xì)胞表達(dá) PD-L1，但她們對該種治療的反應(yīng)依然不佳。在所有治療階段，彭布羅利珠單抗化療組和安慰劑化療組的3級或以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為78.0%和73.0%，其中死亡分別為0.4%（3名患者）和0.3%（1名患者）；32.5%帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者和19.5%的安慰劑聯(lián)合化療組患者發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

IMpassion130試驗(yàn)中不良事件導(dǎo)致15.9% 的接受 atezolizumab的患者停止治療 ；對照組由于副作用終止治療的比例為8.2% 。免疫療法+白蛋白紫杉醇組共有 358 名患者 (79.4%)、安慰劑+白蛋白紫杉醇組有 378 名患者 (83.8%) 出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。在 PD-L1 陽性亞組中，實(shí)驗(yàn)組 185 名患者中有 138 名（74.6%）、安慰劑組 184 名患者中有 157 名（85.3%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。3 級或 4 級不良事件發(fā)生率在實(shí)驗(yàn)組為 48.7%，安慰劑組為 42.2%；實(shí)驗(yàn)組中6 名患者（1.3%）、安慰劑組 3 名患者（0.7%）發(fā)生了致命的不良事件。

五：中國乳腺癌治療指南中關(guān)于免疫療法的建議

“總體來看，紫杉類藥物化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠提高三陰性乳腺癌患者病理完全緩解率，但能否轉(zhuǎn)化為生存獲益仍需進(jìn)一步觀察?？紤]到免疫抑制劑的適應(yīng)證和產(chǎn)品的可及性，目前僅推薦患者參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究。

參考來源：

https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-keytruda-pembrolizumab-high-risk-early-stage-triple-negative

Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med 2018；379:2108-2121

Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med 2020; 382:810-821

2021年中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南更新要點(diǎn)解讀.中華醫(yī)學(xué)雜志, 2021,101(24) : 1835-1838.