原文作者：Amber Dance

當(dāng)前，新冠病毒（SARS-CoV-2）變異株Omicron在全球許多國(guó)家的感染率急劇下降。但Omicron的擴(kuò)散速度為何如此之快以及接下來會(huì)怎樣，依舊是科學(xué)家需要努力攻克的問題。尤其是眼下，Omicron的BA.2亞型正在一些地區(qū)快速傳播。

和之前的新冠病毒需關(guān)注變異株（VOC）不同，Omicron經(jīng)常能感染那些對(duì)之前毒株有抗體的人，無(wú)論這些抗體是通過感染還是通過疫苗獲得的。在科學(xué)家意識(shí)到Omicron出現(xiàn)之后的三個(gè)月里，他們已經(jīng)掌握了很多信息，但迄今為止的大部分研究都是圍繞Omicron的親株或是BA.1，許多緊迫的問題仍沒有答案。

Omicron感染鼻子、喉嚨和肺部細(xì)胞的方式與之前的變異株不同。來源：Lucas Landau/Reuters/Alamy

Omicron在人群中的傳染力似乎很強(qiáng)——亞型BA.2甚至超過了BA.1，但嚴(yán)重性好像又不如其他變異株。Omicron是怎么做到的？搞清楚這個(gè)問題以及Omicron與宿主細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的相互作用，或能幫助開發(fā)出更有效的藥物或疫苗。對(duì)Omicron人為施壓的實(shí)驗(yàn)室研究可以看到哪些突變會(huì)出現(xiàn)，借此預(yù)測(cè)新冠病毒還會(huì)演化出哪些變異株。

“這個(gè)病毒它變了，”南非艾滋病計(jì)劃研究中心的流行病學(xué)家Salim Abdool Karim說，“它進(jìn)入細(xì)胞的方式、感染肺部的方式，以及感染鼻子的方式都發(fā)生了變化。”

《自然》在此梳理了關(guān)于Omicron的幾個(gè)重要科學(xué)問題。

Omicron之所以能勝出，恐怕要?dú)w結(jié)于它有別于先前變異株的幾十個(gè)突變，這些突變能讓它逃逸宿主抗體，尤其是那些能與病毒表面刺突蛋白結(jié)合并阻斷其侵入細(xì)胞的中和抗體。也就是說，雖然人群已經(jīng)對(duì)之前的變異株建立了廣泛免疫，但與Delta流行時(shí)相比，Omicron能感染的宿主其實(shí)變多了。

不過，也有可能是Omicron的某些固有生物學(xué)特性讓它的傳染力特別強(qiáng)——與人群免疫力反而無(wú)關(guān)。或許是感染者傳播它的方式發(fā)生了變化，或許是其他人被感染的方式發(fā)生了變化，也可能是兼而有之。

傳播方式上，有觀點(diǎn)認(rèn)為Omicron能增加鼻部的病毒顆粒濃度，讓感染者每次呼氣都能呼出更多病毒。但這方面的數(shù)據(jù)還不太一致。

香港大學(xué)病毒學(xué)家陳志偉對(duì)人類肺部和支氣管組織開展的一項(xiàng)研究[1]支持了這種觀點(diǎn)。該研究顯示，Omicron在上呼吸系統(tǒng)的復(fù)制速度比之前所有的變異株都快。

帝國(guó)理工學(xué)院病毒學(xué)家Wendy Barclay領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的鼻細(xì)胞中，Omicron的復(fù)制速度比Delta更快[2]。

但也有研究指出，沒有預(yù)存免疫的倉(cāng)鼠在肺部的病毒顆粒比感染先前變異株時(shí)少了——這些病毒顆粒都沒有傳染性[3]。其他人體研究[4,5]發(fā)現(xiàn)，Omicron在上呼吸道產(chǎn)生具有傳染性的病毒顆粒水平與Delta持平或更少。（參見：我該拿你怎么辦：Omicron讓防疫政策更難了）

一個(gè)胞內(nèi)體內(nèi)部的新冠病毒顆粒（綠色）。來源：NIAID (CC BY 2.0)

如果站在這些傳染性顆粒潛在接收者的角度，Barclay認(rèn)為Omicron很強(qiáng)的傳播力度可能與它進(jìn)入細(xì)胞的方式有關(guān)。新冠病毒之前的變異株都要靠細(xì)胞受體ACE2來與宿主細(xì)胞結(jié)合，還要依賴細(xì)胞酶TMPRSS2來切割其刺突蛋白，實(shí)現(xiàn)病毒侵入。但Omicron基本上拋棄了TMPRSS2的路線，反而采取被細(xì)胞整個(gè)吞噬的方式，進(jìn)入名為內(nèi)體的細(xì)胞內(nèi)囊泡中[2,6]。

Barclay說，鼻子的許多細(xì)胞都能產(chǎn)生ACE2，但無(wú)法產(chǎn)生TMPRSS2。這會(huì)讓Omicron一被吸入就開始進(jìn)攻——無(wú)需抵達(dá)表達(dá)更多TMPRSS2的肺部等器官就能搗亂（參見：Omicron不易損傷肺部，或比Delta更溫和）。這或許從一定程度上解釋了Omicron的人際傳播為何如此輕松，以及它的感染速度為何如此之快。

就住院率和死亡率來看，Omicron好像比之前的變異株弱了一些。但由于很多人已經(jīng)有了一定程度的免疫力——無(wú)論是通過接種疫苗還是通過既往感染，因此我們很難判斷這種嚴(yán)重性的降低有多少是來自人體免疫系統(tǒng)的預(yù)存免疫，又有多少是源于Omicron本身的固有特性。

“要做一個(gè)'干干凈靜’的遺傳學(xué)與免疫學(xué)研究要難得多。”紐約洛克菲勒大學(xué)兒科免疫學(xué)家Jean-Laurent Casanova說。

美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)嘗試控制這些因素不變，他們的方法是研究5歲以下初次感染COVID-19的兒童病例，這些兒童還沒到可以打疫苗的年齡[7]。在急診量、住院率、重癥監(jiān)護(hù)率、機(jī)械通氣方面，Omicron病例均比Delta病例要輕一些。

在另一項(xiàng)研究[8]中，南非的研究人員分析了Omicron暴發(fā)和前幾次暴發(fā)中，成年感染者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。通過將既往感染、疫苗接種等因素納入分析數(shù)據(jù)，他們推斷Omicron的重癥或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約有25%是源于其本身的特性。

是什么磨平了Omicron的獠牙？陳志偉的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雖然Omicron在上呼吸系統(tǒng)游刃有余，但它在肺組織的復(fù)制能力弱了不少[1]。針對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究也發(fā)現(xiàn)，肺部出現(xiàn)的炎癥和損傷都減少了[3]。

Omicron在人類肺部定植或損傷肺部的能力相對(duì)較弱，似乎令重癥肺炎和呼吸窘迫的病例減少了，但傷風(fēng)鼻塞這種讓人難受的癥狀卻增加了。

Barclay認(rèn)為，導(dǎo)致Omicron嚴(yán)重性下降的另一個(gè)特性，可能是它無(wú)法讓單獨(dú)的肺細(xì)胞融合成合胞體這種更大的細(xì)胞團(tuán)。先前的冠狀病毒變異株都有這種能力，而且因?yàn)檫@些細(xì)胞團(tuán)可以在死于重癥的感染者肺部找到，一些科學(xué)家認(rèn)為這個(gè)合胞體會(huì)導(dǎo)致癥狀或能幫助病毒傳播。但這種融合需要TMPRSS2的幫助，而Omicron感染似乎不會(huì)產(chǎn)生相同水平的合胞體[2]。

身體應(yīng)對(duì)病原體的一個(gè)關(guān)鍵防御機(jī)制是一種名為干擾素的分子，細(xì)胞發(fā)現(xiàn)入侵者時(shí)便會(huì)產(chǎn)生干擾素。干擾素會(huì)指示細(xì)胞加強(qiáng)自身防御，比如把病毒控制在胞內(nèi)體中。干擾素還會(huì)向未被感染的相鄰細(xì)胞發(fā)出預(yù)警信號(hào)，讓它們也采取同樣的行動(dòng)。

之前的變異株能避開或擾亂干擾素的作用。一些研究顯示，Omicron的這種能力有一定程度的下降[9]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，Omicron其實(shí)能更好地對(duì)抗干擾素的作用[10]。

研究人員還想知道該病毒的哪些部分引起了T細(xì)胞的注意。相比之前的變異株，能被T細(xì)胞識(shí)別的病毒蛋白在Omicron這里似乎并未發(fā)生太大變化[11]。

這是個(gè)好消息，因?yàn)槊鎸?duì)再次出現(xiàn)的入侵者，雖然T細(xì)胞的響應(yīng)速度比抗體要慢，但只要一被激活，T細(xì)胞的作用還是很強(qiáng)的。這能防止突破性感染發(fā)展為重癥。

搞清楚新冠病毒的哪些部分很少突變，并能有效激活T細(xì)胞，或能幫助疫苗設(shè)計(jì)人員開發(fā)出新的疫苗配方，誘導(dǎo)人體對(duì)當(dāng)前和今后的變異株產(chǎn)生這種長(zhǎng)效免疫。

Barclay認(rèn)為，基于目前為止關(guān)于Omicron的全部數(shù)據(jù)，Omicron在感染初期就具備很強(qiáng)的傳染力，可能是因?yàn)樗簧蟻砭秃軈柡?。但Omicron的病毒載量以及它感染其他細(xì)胞和其他人的能力，在它從上呼吸道跑到其他器官時(shí)或是遇到干擾素之后，也有可能迅速下降。

“Omicron進(jìn)入鼻細(xì)胞的本事很大，”她說，“一旦它進(jìn)入了鼻細(xì)胞，我認(rèn)為它就不再是一個(gè)適應(yīng)力很強(qiáng)的病毒了。”

Omicron的嚴(yán)重性下降猶如一道烏云的金邊，但大部分專家都不認(rèn)為Omicron是最后一個(gè)需關(guān)注變異株。福瑞德·哈金森癌癥研究中心的演化病毒學(xué)家Jesse Bloom認(rèn)為接下來有兩種可能。一種可能是Omicron繼續(xù)演化，出現(xiàn)比BA.1或BA.2更厲害的升級(jí)株；另一種可能是出現(xiàn)一種與Omicron無(wú)關(guān)的全新變異株。

目前為止，所有的需關(guān)注變異株都是后一種情況。“這說明新冠病毒的可塑性非常強(qiáng)，”倫敦大學(xué)學(xué)院病毒學(xué)家Lucy Thorne說，“它有不同的演化選擇。”

擁有幾十個(gè)突變的Omicron能比它之前的幾個(gè)變異株嘗試更多的演化選擇。Omicron的許多突變本應(yīng)讓它的適應(yīng)力變差，但它卻脫穎而出，很有可能是因?yàn)閯e的突變抵消了這些不利影響。

Omicron還有哪些演化選擇？為了做出合理猜測(cè)，一種方式是將這個(gè)病毒在實(shí)驗(yàn)室對(duì)照條件下演化一番。阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)新冠病毒在細(xì)胞培養(yǎng)物中傳了幾代之后，原始株獲得了與硫酸乙酰肝素結(jié)合的能力，硫酸乙酰肝素是一種存在于所有細(xì)胞表面的分子[12]。這種經(jīng)過培養(yǎng)的病毒仍能利用ACE2，但多一個(gè)結(jié)合對(duì)象可以讓它更容易感染細(xì)胞。

該研究的作者指出，細(xì)胞培養(yǎng)皿中出現(xiàn)的突變不絕對(duì)代表病毒感染動(dòng)物或人的能力會(huì)增強(qiáng)；這些突變也可以削弱病毒在其他方面的能力。因此，這類研究并不滿足功能獲得型研究的最嚴(yán)格定義。

研究人員還能在實(shí)驗(yàn)室對(duì)該病毒施壓，讓它在有抗體或抗病毒藥物的情況下演化。比如，科學(xué)家將新冠病毒的一個(gè)早期毒株與抗病毒藥物瑞德西韋共同培養(yǎng)并傳代，結(jié)果很快就出現(xiàn)了能減弱病毒對(duì)瑞德西韋敏感度的突變[13]。

這類實(shí)驗(yàn)?zāi)茏屟芯咳藛T預(yù)測(cè)該病毒的演化方向。實(shí)驗(yàn)室中觀察到的突變不一定會(huì)在自然界出現(xiàn)，但監(jiān)測(cè)追蹤冠狀病毒遺傳學(xué)變化的科學(xué)家可以特別留意這些突變。

我們已知新冠病毒能感染很多種動(dòng)物，包括水貂、鹿、倉(cāng)鼠（參見：Omicron的起源之謎︱《自然》長(zhǎng)文）。一些科學(xué)家認(rèn)為，Omicron去年11月首次在南非被發(fā)現(xiàn)前，可能已經(jīng)傳染過了某種動(dòng)物宿主或多種動(dòng)物宿主。其他研究人員好奇它是否會(huì)感染比目前已知的更多的物種，隨后再傳回到人，這也許會(huì)賦予它新的、危險(xiǎn)的適應(yīng)力。

曼尼托巴大學(xué)溫尼伯分校的病毒學(xué)家Jason Kindrachuk問道，“這個(gè)病毒還去過哪里？它在那些物種中做了什么？”Kindrachuk所在團(tuán)隊(duì)正設(shè)法回答這個(gè)問題。他們?cè)谝吧鷦?dòng)物樣本中尋找Omicron的蹤跡，同時(shí)也在分析Omicron的刺突蛋白與不同物種ACE2受體的相互作用。

至于嚴(yán)重性，目前還無(wú)法保證它會(huì)繼續(xù)降低。陳志偉正在以新冠病毒對(duì)溫度的喜好作為評(píng)判其致病性的線索。附著在上呼吸道的病毒在涼爽的33°C時(shí)復(fù)制能力較好，導(dǎo)致的感染癥狀也較輕。喜歡肺部37°C的病毒很有可能毒力更強(qiáng)。陳志偉說，Omicron原始株的生長(zhǎng)能力在這兩種溫度下都沒有增強(qiáng)，但他現(xiàn)在正在研究它的后代。

無(wú)論發(fā)生什么，科學(xué)家都會(huì)在接下來的幾個(gè)月里繼續(xù)研究關(guān)于Omicron的種種問題。當(dāng)前的大部分研究仍剛剛開始，或是在等待同行評(píng)審和其他實(shí)驗(yàn)室的確認(rèn)。

畢竟Omicron剛出現(xiàn)的時(shí)候，研究人員連Delta都還沒有徹底搞明白，Kindrachuk說，“我們?nèi)ツ?1月才認(rèn)識(shí)Omicron，現(xiàn)在知道的還不多?！?/p>